孫景元 劉啟云 溫雪菲 王小雅 張亮 張鐵城 孫守軍 尚建華 陳彩蓮

據(jù)統(tǒng)計，過敏性鼻炎(anaphylactic rhinitis，AR)影響全球10%～40%的人口，隨著工業(yè)化程度的進展，AR的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，給患者帶來沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔[1,2]。AR又稱變應性鼻炎，主要是指個體接觸特應性變應原后引起的鼻黏膜非感染性炎癥性疾病。AR的癥狀表現(xiàn)為鼻塞、流涕、鼻癢和打噴嚏，一些患者也會出現(xiàn)鼻后滴漏、眼睛發(fā)癢/發(fā)紅的癥狀[3]。特應性個體(過敏體質(zhì))、特異性抗原導致機體的免疫反應和特應性個體和特異性抗原的結合是AR的3個重要原因[4]。臨床上AR根據(jù)癥狀是否隨季節(jié)而變化可分為季節(jié)性AR和常年性AR；根據(jù)病程分類可分為間歇性(指癥狀發(fā)生數(shù)<4 d/周或病程<4周)和持續(xù)性(癥狀發(fā)生的天數(shù)≥4 d/周或病程≥4周)；此外根據(jù)癥狀不同AR又可分為噴嚏及流涕型以及鼻塞型等。過敏原在環(huán)境中的濃度隨季節(jié)變動是導致這一現(xiàn)象的主要原因，目前臨床上針對AR的藥物(如抗組胺藥、抗IgE抗體藥等)治療主要集中在調(diào)節(jié)患者免疫功能的失衡，雖取得一定成效但普遍存在不良反應、短期內(nèi)易復發(fā)等缺點[5]。近年來中醫(yī)藥在AR治療方面以其療效好、不良反應少等優(yōu)點受臨床關注。中醫(yī)認為AR發(fā)病是由于肺脾氣虛導致[6]。本研究通過地氯雷他定聯(lián)合蓮花清瘟顆粒對過敏性鼻炎患者的療效及對血清炎性因子、黏附因子及患者生活質(zhì)量的影響，以期為AR臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月保定市兒童醫(yī)院收治的AR患者102例，隨機分為2組，對照組51例，年齡3～12歲，平均年齡(7.04±1.24)歲；病程3～46個月，平均(32.15±6.80)個月。觀察組51例，年齡3～11歲，平均年齡(6.94±1.52)歲；病程3～44個月，平均(33.25±5.62)個月。2組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 標準

1.2.1 診斷標準：①西醫(yī)診斷標準符合中華醫(yī)學會2015年版《變應性鼻炎診斷和治療指南》中相關診斷標準[7]。②中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學》[8]，辨證為肺脾兩虛型。主癥為鼻癢、鼻塞、鼻流清涕、噴嚏；次癥為短氣乏力、痰多清稀、畏風、自汗、納食減少。舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈弦澀。

1.2.2 納入標準：①符合中西醫(yī)診斷標準；②年齡3～12歲；③入選前1個月內(nèi)未服用抗過敏等藥物；④患者依從性好，且家屬知情同意。

1.2.3 排除標準：①伴有哮喘、肺炎等；②嚴重心、肝、腎功能不全者；③對治療藥物過敏患者；④實驗期間依從性差患者。

1.3 治療方法 對照組給予地氯雷他定(海南普利制藥股份有限公司)治療，按照不同年齡段給藥，1～5歲兒童：口服，1次/d，每次半袋(1.25 mg)。6～11歲兒童：口服，1次/d，每次1袋。成人和青少年(≥12歲)：口服，1次/d，每次2袋。觀察組在對照組基礎上加用連花清瘟顆粒(北京以嶺藥業(yè)有限公司)，按照不同年齡段給藥，3～6歲兒童：口服3 g，3次/d；7～9歲兒童：口服4.5 g，3次/d；≥10歲：口服6 g，3次/d；<3歲兒童酌情減量。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標 (1)中醫(yī)證候積分：治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]，根據(jù)癥狀輕重，中醫(yī)證候每項指標(包括主癥、次癥)分別記0～3分。分數(shù)(主、次癥積分之和)越高，癥狀越重。(2)血清炎性因子：2組患者分別于治療前、后，靜脈采血5 ml，3 500 r/min離心分離血清，并置于-20℃保存待測。嚴格按照操作說明，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α含量。(3)血清黏附因子：樣本預處理同上，采用ELISA法檢測血清中sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin含量。(4)鼻炎生活質(zhì)量評分(RQLQ)：采用RQLQ量表評估患者生活質(zhì)量改善情況。該量表由28個項目構成，根據(jù)測試者的情況(睡眠、情感、鼻部癥狀、社交活動等)采用0～6分(未影響：0分；幾乎不受影響：1分；稍受影響：2分；輕度影響：3分；中度影響：4分；重度影響：5分；極重影響：6分)評分法。

1.5 療效評價 治療4周后，參考《過敏性鼻炎診斷和治療指南》評定臨床療效，療效評價計算方法：(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。療效評定分為3個等級：顯效為>66%，有效為：26%～65%，無效為：<26%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 安全評價 統(tǒng)計2組患者治療期間安全性，主要包括腸胃不適、鼻黏膜出血等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療前，2組患者中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 n=51,分,

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子比較

2.3 2組患者治療前后血清黏附因子比較 治療前，2組患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組上述指標水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清黏附因子比較

2.4 2組患者治療后鼻炎生活質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者RQLQ評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，2組患者RQLQ得分均較治療前顯著降低(P<0.05)。且觀察組RQLQ得分水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療后鼻炎生活質(zhì)量評分比較 n=51,分，

2.5 2組患者療效比較 觀察組總有效率為90.2%顯著高于對照組的78.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者療效比較 n=51,例(%)

2.6 2組患者安全性評價 2組患者在治療期間均未報告嚴重不良反應事件。

3 討論

流行病學研究表明，AR的患病率在較發(fā)達國家中逐漸增加，目前影響全球10%～40%的成人和2%～25%的兒童[9]。隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展和在城市化、飲食習慣方面的變化，近年來AR發(fā)病率在包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家中呈上升趨勢。此外，空氣污染物水平顯著增加和氣候變化對呼吸系統(tǒng)疾病患病率增加的潛在影響也不容忽視[10]。

AR主要是由IgE介導的鼻黏膜炎性疾病，其病理機制可能與機體受過敏原刺激后免疫細胞分泌失衡有關。IgE抗體是免疫系統(tǒng)的Th2的基本組成部分，是人體抵御蠕蟲感染或其他多細胞寄生蟲的一種手段。在特應性受試者中，Th2免疫途徑被促進產(chǎn)生對來自動物、霉菌和植物花粉的過敏性蛋白質(zhì)的免疫反應。過敏原蛋白在鼻黏膜屏障處由免疫系統(tǒng)的特化細胞處理，從而產(chǎn)生IgE抗體[11]。在包括致敏、早期和晚期反應在內(nèi)的一系列時間依賴性階段中，這些效應細胞類型、介質(zhì)和細胞信號分子在復雜的相互作用網(wǎng)絡中起作用，導致AR的特定癥狀和炎癥形態(tài)[12,13]。輔助性T細胞在免疫應答的調(diào)節(jié)和免疫相關疾病的發(fā)病機制中起著重要作用[14,15]。Th1和Th2細胞通過分泌相應的細胞因子參與免疫應答。正常情況下，Th1、Th2細胞對人體有重要的保護作用，但一旦它們與分泌的細胞因子失衡，極有可能引發(fā)一系列過敏性疾病[16]。研究表明，AR的發(fā)生與Th1細胞分泌的INF-γ、IL-2的減少以及Th2細胞分泌的IgE、IL-4、IL-6的增加直接相關[17]。IgE介導的鼻黏膜非感染性反應是AR的重要原因，IL-10和TNF-α在體液免疫反應和AR的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用[18]。IgE和炎性因子TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的表達增加是AR發(fā)生發(fā)展過程中重要的炎性因子，其表達水平與病情嚴重程度密切相關[19]。研究證實，在AR中細胞免疫粘附功能的降低被認為是包括AR在內(nèi)的各種免疫相關疾病發(fā)病的重要基礎[20]。研究表明，AR患者鼻黏膜組織中血管內(nèi)皮細胞、腺細胞、黏膜下淋巴細胞和嗜酸性粒細胞中炎性細胞粘附分子(CAMs)的表達明顯高于健康對照組[21]。黏附分子可以從細胞表面被蛋白水解并釋放到細胞外液中，形成血清可溶性 ICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin等[22]。

組胺與H1受體的相互作用是早期過敏反應表現(xiàn)的主要原因，表現(xiàn)為流鼻涕、瘙癢和支氣管平滑肌收縮。地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長效組胺拮抗劑，具有強效、選擇性拮抗外周H1受體的作用。研究表明地氯雷他定具有抗過敏、抗組胺及抗炎作用[23]?？诜?，地氯雷他定被有效地拒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之外，因此可選擇性地阻斷外周組胺H1受體。除抗組胺作用外，地氯雷他定還顯示出抗過敏和抗炎作用。研究表明地氯雷他定可以抑制過敏性炎癥初期及進展期的多個環(huán)節(jié)，同時抑制內(nèi)皮細胞上黏附分子如選擇蛋白P的表達[24]。目前臨床上針對AR的藥物(如抗組胺藥、抗IgE抗體藥等)治療主要集中在調(diào)節(jié)患者免疫功能的失衡，雖取得一定成效但普遍存在不良反應、短期內(nèi)易復發(fā)等缺點。

根據(jù)中醫(yī)理論AR的病因和病機是由于脾肺氣虛導致[25]。連花清瘟顆粒由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草組成。方中連翹苦寒通降，清心火，透熱達表；金銀花甘寒清熱解毒，疏散風熱，兩者相須為用清熱解毒之力倍增，共為君藥。此外連翹與金銀花還具有抗炎、解熱作用，對過敏性鼻炎療效顯著[26]。炙麻黃味辛發(fā)散，性溫散寒，善于宣肺氣、開腠理、透毛竅而發(fā)汗解表。石膏辛甘苦寒，清熱瀉火，與麻黃配伍一寒一熱，一表一里，相制為用，宣肺而不助熱，清肺而不留邪；此外石膏還具有顯著抗病毒作用[27]。炒苦杏仁味苦微溫，善肅降兼宣發(fā)肺氣兼止咳平喘?？嘈尤受沼锌雇蛔冏饔?，所含蛋白質(zhì)成分還有明顯的抗炎及鎮(zhèn)痛作用[28]。三藥合用，清肺瀉火，宣肺平喘，共為臣藥。板藍根苦寒，清熱解毒，涼血利咽；藥理研究表明板藍根對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及流感病毒、腮腺病毒均有抑制作用，可增強免疫功能且有明顯的解熱效果[29]。綿馬貫眾味苦微寒，清泄苦寒，清熱解毒，具有抗病毒以及鎮(zhèn)痛、消炎等作用。魚腥草苦寒泄降，清熱解毒、排膿消癰，藥理研究表明魚腥草素對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、流感桿菌、傷寒桿菌以及結核桿菌等多種革蘭陽性及陰性細菌，均有不同程度的抑制作用；此外其還有抗病毒作用，能增強白細胞吞噬能力，提高機體免疫力并有抗炎作用[30]。廣藿香微溫而不燥烈，芳香化濕，發(fā)散解表，藥理研究表明其具有顯著抑菌作用，可顯著抑制白色念珠菌、新型隱球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌等生長[31]。薄荷腦辛涼，疏散風熱，清咽利頭目，具有顯著促透皮吸收作用；大黃苦寒，通理泄熱，藥理研究表明大黃蒽醌對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、白喉桿菌、大腸桿菌等，均有不同程度的抑制作用；此外大黃對免疫功能有增強作用，能促進人T淋巴細胞轉(zhuǎn)化，提高巨噬細胞的吞噬功能[32]。紅景天甘寒，清熱潤肺止咳。諸藥合用，清肺解毒，宣肺泄熱，共為佐藥。甘草甘平，調(diào)和諸藥。全方配伍，辛涼宣泄，共奏清熱解毒、宣肺泄熱之功。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分、血清炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平、粘附因子sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平、生活質(zhì)量評分等指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組。且治療后，觀察組總有效率(90.2%)顯著高于對照組(78.4%)，提示相較于單一療法，地氯雷他定聯(lián)合連花清瘟顆?？筛镁徑釧R患者臨床癥狀。

綜上所述，地氯雷他定聯(lián)合蓮花清瘟顆?？捎行Ь徑庑篈R患者臨床癥狀，有效抑制炎性反應，降低sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平，顯著提高患者生活質(zhì)量，且安全性高值得推廣應用。