潘祖林 梁麗靜 陳何偉 馮書孌 乞國艷

重癥肌無力(MG)是臨床較少見的一種獲得性自身免疫性疾病，與乙酰膽堿受體抗體相關(guān)。胸腺是人體重要的免疫器官，調(diào)節(jié)乙酰膽堿受體抗體的免疫應(yīng)答，參與MG的發(fā)生及發(fā)展的過程[1]。胸腺瘤是前縱隔腫物中最常見的交界性腫瘤，臨床常表現(xiàn)為以骨骼肌無力為主的重癥肌無力[2]?？v隔腫物及全胸腺的擴大切除術(shù)是公認(rèn)的治療MG合并前縱隔腫物患者的治療方法，而目前全國胸外科臨床上常用的手術(shù)入路為正中開胸入路、肋間胸腔鏡入路及劍突下胸腔鏡入路三種。本研究通過重癥肌無力診療中心對三種手術(shù)入路的臨床各項資料比較，為重癥肌無力合并前縱隔腫物患者的手術(shù)方案選擇提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析石家莊市人民醫(yī)院重癥肌無力診療中心胸腺外科于2013年10月至2019年12月行前縱隔腫物切除+胸腺擴大切除術(shù)的重癥肌無力合并前縱隔腫物患者186例。醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)本研究豁免知情同意的申請。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①全身型重癥肌無力患者；眼肌型重癥肌無力患者經(jīng)1年的內(nèi)科藥物治療，效果不佳或者停藥后再次復(fù)發(fā)者；②胸部CT提示腫物位于前縱隔者；③心、肺、肝、腎等重要臟器無嚴(yán)重的器質(zhì)性病變者；④排除遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、頭顱及腹腔等其他遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多種全身型疾病患者，心肺等臟器功能差，無法耐受手術(shù)者；②高齡(>75歲)患者，身體虛弱、惡病質(zhì)患者；③處于重癥肌無力危象發(fā)作期患者；④合并妊娠、哺乳期者。

1.3 臨床操作指征

1.3.1 拔除經(jīng)口氣管插管指征：①心率、血壓、呼吸等生命體征平穩(wěn)；②試停呼吸機>1 h，接3～5 L/min吸氧(氧濃度)，血氧飽和度維持>95%；③動脈血氣分析提示：pH值≥7.30、PO2≥12 kPa、PCO2≤6.7 kPa[3]。

1.3.2 拔除胸腔閉式引流管指征：患者咳嗽及深吸氣時胸腔引流瓶未見氣泡溢出，24 h胸腔引流量少于100 ml，胸腔引流液顏色為淡血性或淡黃色，胸部正側(cè)位CR片未見大量胸腔積液及明顯液氣平面。

1.3.3 術(shù)后轉(zhuǎn)肌無力內(nèi)科組標(biāo)準(zhǔn)：患者的生命體征平穩(wěn)，已拔除胸腔閉式引流管，手術(shù)切口愈合較良好。

1.3.4 重癥肌無力判定標(biāo)準(zhǔn)：典型的骨骼肌易疲勞，新斯的明試驗陽性，乙酰膽堿受體抗體檢測陽性，和(或)肌電圖提示低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激呈波幅遞減>10%[4]。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)患者術(shù)后2周內(nèi)進行術(shù)后近期緩解率的療效評價，應(yīng)用許賢豪等[5]重癥肌無力的臨床絕對與相對評分方法，有效：明顯緩解(臨床相對評分為>50%)，部分緩解(臨床相對評分為26%～50%)；無效：不緩解(臨床相對評分為0～25%)，加重(臨床相對評分為負(fù)值)。

1.5 手術(shù)入路及操作過程

1.5.1 手術(shù)入路：①正中開胸入路：患者呈仰臥位，后背墊枕，取胸骨正中切口10～20 cm,切開皮膚及皮下各層組織直達胸骨，從胸骨上切跡沿正中用胸骨鋸縱行開胸至劍突或第3肋間水平，根據(jù)腫物位置橫斷左側(cè)或右側(cè)胸骨。②肋間胸腔鏡入路：根據(jù)腫物位置選擇左側(cè)或右側(cè)肋間隙入路，患者平臥且手術(shù)側(cè)墊高呈前外體位，取術(shù)側(cè)腋前線的第5肋間行1.5 cm切口為觀察孔、腋中線的第3肋間作3～4 cm切口為輔助操作孔，鎖骨中線的第5肋間行1.5 cm切口為主操作孔。③劍突下胸腔鏡入路：患者呈仰臥分腿位，取胸骨正中線劍突下2～3 cm做切口為觀察孔、兩側(cè)肋緣下0.5～1 cm做切口為操作孔。依次切開胸骨劍突下正中處各層組織直達腹膜，用12 mm的長戳卡平行劍突向上穿過膈肌，連接二氧化碳(壓力為8～12 cm H2O)，兩側(cè)肋緣下切口用5 mm長戳卡穿透膈肌進入前縱隔[6,7]。

1.5.2 操作過程：探查腫物與周邊臟器、血管及神經(jīng)的關(guān)系，如腫物包膜完整界限清晰位于胸腺組織內(nèi)，清掃左右心隔角處脂肪組織，沿兩側(cè)膈神經(jīng)的上方和心包的前方進行鈍銳離斷。解剖上腔靜脈、胸廓內(nèi)靜脈、無名靜脈及雙側(cè)隔神經(jīng)，分別結(jié)扎供應(yīng)胸腺的動靜脈，沿左無名靜脈前方向頸部分離達兩側(cè)的胸腺上極，離斷其與甲狀腺下極的纖維連接組織，將胸腺、腫物及縱隔脂肪組織等一并完整切除。如腫物侵犯心包、肺、血管、神經(jīng)等，連同上述組織一并切除。徹底止血，放置引流管1～2根，逐層關(guān)胸，帶單腔經(jīng)口氣管插管返回病房監(jiān)護室。

1.6 觀察指標(biāo) (1)術(shù)前：年齡、性別、病程、MG危象既往史、術(shù)前激素沖擊、術(shù)前免疫球蛋白沖擊、臨床分型(Osserman)等基本臨床資料；(2)術(shù)中：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、腫物最大直徑、腫物侵及部位；(3)術(shù)后：病理類型、Masaoka分期、呼吸機使用時間、監(jiān)護室住院時間、第1天引流量、引流管留置時間、術(shù)后住院時間、肌無力近期緩解率、肌無力危象發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 3種手術(shù)入路患者各項臨床資料比較

2.1.1 3種手術(shù)入路術(shù)前各項指標(biāo)比較:本研究入組患者186例，其中男83例，女103例；年齡19～74歲，平均年齡(47.63±11.93)歲;病程0.3～256個月，平均(34.99±51.83)月；有MG危象既往史者24例；術(shù)前激素沖擊者45例，丙種球蛋白沖擊者31例；臨床分型(Osserman):Ⅰ型32例，ⅡA型27例，ⅡB型87例，Ⅲ型32例，Ⅳ型8例。患者分為3組：正中開胸入路組62例，肋間胸腔鏡入路組55例，劍突下胸腔鏡入路組69例。3組患者年齡、性別比、病程、MG危象既往史、術(shù)前激素沖擊、術(shù)前免疫球蛋白沖擊、臨床分型(Osserman)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3種手術(shù)入路患者各項臨床資料比較

2.1.2 3種手術(shù)入路患者腫物相關(guān)方面比較:病理類型方面，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腫物直徑方面，正中開胸入路組與其他2組比較切除腫物更大，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。腫物侵犯部位方面，正中開胸入路組侵及血管明顯多于其他2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而侵及心包和肺者3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Masaoka分期方面，Ⅰ期患者正中開胸入路組(13/62)少于肋間(23/55)及劍突下(27/69)胸腔鏡入路組(P=0.004)，Ⅲb期患者正中開胸入路組(7/62)多于肋間胸腔鏡入路組(0/55)及劍突下胸腔鏡入路組(2/62)(P=0.011)。Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa及Ⅳa期3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。劍突下入路能夠完成部分Ⅲb期及Ⅳa期的胸腺瘤切除，如2例Ⅲb期胸腺瘤侵犯左無名靜脈者，1例Ⅳa期胸腺瘤侵犯胸壁者；此外，肋間及劍突下組各有1例中轉(zhuǎn)為正中切口。見表2。

表2 3種手術(shù)入路患者腫物相關(guān)方面比較

2.2 3種手術(shù)入路在術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.1 3種手術(shù)入路在術(shù)中相關(guān)指標(biāo)比較:手術(shù)時間方面，劍突下胸腔鏡入路組明顯短于其他2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)中出血量方面，劍突下胸腔鏡入路組較其他2組更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3種手術(shù)入路術(shù)中相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.2 3種手術(shù)入路術(shù)后各項指標(biāo)比較:術(shù)后第1天引流量及引流管留置時間方面，劍突下胸腔鏡入路組優(yōu)于其他2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。呼吸機使用時間方面，劍突下胸腔鏡入路組明顯短于正中開胸入路組及肋間胸腔鏡入路組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；監(jiān)護室住院時間及術(shù)后住院時間方面，劍突下胸腔鏡入路組天數(shù)較其他2組更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 3種手術(shù)入路術(shù)后指標(biāo)比較

2.3 3種手術(shù)入路在MG近期緩解率及肌無力危象發(fā)生率比較 MG危象發(fā)生率方面，劍突下胸腔鏡入路組低于肋間胸腔鏡入路組及正中開胸入路組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后近期緩解率方面，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組術(shù)后MG危象發(fā)生率及肌無力近期緩解率比較 例(%)

3 討論

MG是一種世界公認(rèn)的難治的慢性自身免疫性疾病，累及神經(jīng)-肌肉接頭傳遞從而導(dǎo)致功能障礙，是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、同時細(xì)胞免疫依賴及補體的參與[8]。可累及全身骨骼肌，且容易感到疲勞[9,10]，臨床常表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼內(nèi)肌受累、肢體無力，嚴(yán)重者可累及延髓肌，甚至出現(xiàn)重癥肌無力危象?？v隔腫瘤中以前縱隔腫物的發(fā)病率最高，其中常見的病理類型有胸腺瘤、胸腺囊腫、畸胎瘤等，而胸腺瘤又是前縱隔腫物中最常見的原發(fā)性腫瘤[11]，有報道顯示，10%～30%胸腺瘤的患者伴有MG，且10%～60%的MG的患者并發(fā)胸腺瘤[12]。目前外科手術(shù)切除腫物是治療前縱隔腫物的主要手段[13]，美國神經(jīng)病學(xué)會和歐洲指南與建議及我國重癥肌無力診斷和治療專家共識指出：無論MG合并胸腺腫物的分期及種類，縱隔腫物切除且同時行胸腺擴大切除手術(shù)均能使患者的肌無力癥狀得到明顯改善[14-16]。

2019版NCCN胸腺瘤/胸腺癌臨床實踐指南中指出，手術(shù)目標(biāo)是通過完全切除病變，包括全胸腺切除術(shù)和完全切除連續(xù)性和非連續(xù)性的病變。胸腺瘤切除手術(shù)入路主要分為開胸及胸腔鏡兩大類，開胸包括有正中全劈胸骨入路、正中半劈胸骨入路、肋間側(cè)開胸入路、經(jīng)頸部橫行切口入路、頸胸聯(lián)合切口入路，胸腔鏡包括有肋間胸腔鏡入路及劍突下胸腔鏡入路等，目前文獻中尚有一些胸腔鏡聯(lián)合縱隔鏡及機器人微創(chuàng)手術(shù)的報道。正中開胸入路是治療胸腺瘤伴MG的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[17]。但是，隨著目前微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腔鏡手術(shù)在治療MG合并胸腺瘤方面，因為具有出血少、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢而廣泛的被應(yīng)用于目前胸外科臨床[18-20]。劍突下胸腔鏡入路最早由Hsu等[21]報道，通過劍突下胸腔鏡手術(shù)入路行胸腺切除擴大切除術(shù)治療MG，安全性有效。目前，受各級臨床醫(yī)院基礎(chǔ)條件及患者經(jīng)濟狀況的限制，正中開胸入路、肋間胸腔鏡入路及劍突下胸腔鏡入路為大多數(shù)胸外科醫(yī)生所采用。

本研究發(fā)現(xiàn)：(1)術(shù)中手術(shù)時間、手術(shù)出血量、術(shù)后第1天引流量、引流管留置、呼吸機使用時間、監(jiān)護室住院時間及術(shù)后住院時間等方面，在劍突下胸腔鏡入路打開雙側(cè)縱隔胸膜減少術(shù)中鈍性分離操作，雙側(cè)胸腔的壁層胸膜重吸收，避免破壞胸骨造成滲血，保持了胸廓的完整性，避免肋間神經(jīng)刺激及損傷從而減少了術(shù)后疼痛，術(shù)后恢復(fù)更快，從而使其優(yōu)于正中開胸入路及肋間胸腔鏡入路。(2)腫物方面，B1/B2型及B2/B3型腫瘤的存在，說明一個腫瘤病理類型的多樣性。何健行等[22]報道：胸腺瘤體直徑>4 cm時，胸腔鏡受可視術(shù)野的限制，需于右側(cè)2肋間行輔助小切口協(xié)助暴露從而切除腫物，而李劍鋒等[23]則認(rèn)為胸腔鏡使用限制的主要因素應(yīng)該是胸腺瘤的侵襲性。我肌無力中心切除腫物最大直徑，正中開胸入路組為(6.02±2.95)cm、最大腫物17 cm，肋間胸腔鏡入路組為(3.91±1.91)cm、最大腫物11.8 cm，劍突下胸腔鏡入路組為(4.33±2.23)cm、最大腫物12.5 cm，3組比較差異明顯(P<0.05)。雖然在臨床中3種手術(shù)入路均切除過>10 cm腫瘤，但是存在術(shù)中操作困難、遮擋術(shù)野、取出時腫物完整性不能保證等。3種手術(shù)入路雖能完成Masaoka分期Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲa期的患者，與Zielinski等[24]報道相符，但肋間及劍突下胸腔鏡入路，因為手術(shù)視野及操作角度的關(guān)系，完成Ⅲb期及Ⅳa期的胸腺瘤切除相對困難；正中開胸入路能完成腫瘤分期更晚的手術(shù)，全面性更強；從而建議，腫物>5 cm和(或)腫瘤侵及血管等重要組織的應(yīng)選擇正中開胸入路為佳。(3)術(shù)后MG危象發(fā)生率及MG近期緩解率方面，研究表明，胸腺擴大切除術(shù)后的患者MG危象的發(fā)生率為6.9%～19.2%[25]，而MG危象又是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。我中心劍突下胸腔鏡入路MG危象發(fā)生率為2.90%，明顯低于其他2組；3組MG患者近期緩解率無明顯差異，所以劍突下胸腔鏡入路更具有優(yōu)越性。

正中開胸入路能完成所有分期及各種難度的胸腺瘤切除手術(shù)操作，而胸腺瘤切除的第一原則為完整切除腫物，以免復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；但是，我們應(yīng)考慮胸腺瘤與MG既是兩個獨立的疾病，其關(guān)系又密不可分，如何在手術(shù)順利完成的條件下，兼顧術(shù)后肌無力癥狀的恢復(fù)及并發(fā)癥的減少，應(yīng)該全盤考慮。劍突下胸腔鏡入路手術(shù)時間更短、出血量更少、創(chuàng)傷更小、術(shù)后恢復(fù)快、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥更少、術(shù)后住院時間更短，為MG患者的下一步內(nèi)科治療及減少經(jīng)濟負(fù)擔(dān)提供了較大的貢獻。

綜上所述，對于MG尤其是術(shù)前癥狀較重的患者，Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期及部分Ⅲb期的胸腺瘤可以選擇劍突下胸腔鏡入路解決，而較為困難的Ⅲb期及Ⅳa期胸腺瘤患者以正中開胸入路較佳。