種 萌,牛亞芳,馬 鑫,馬 莉

(蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學三科，甘肅 蘭州 730030)

根據(jù)膿毒癥和膿毒性休克的第三個國際共識定義(sepsis-3)，膿毒癥是指感染引起的宿主反應失調(diào)導致的致命性器官功能衰竭[1]。從早期sepsis 1.0指南到現(xiàn)在的spesis 3.0指南，雖然膿毒癥的診斷標準及定義不斷變換，但國內(nèi)外急診及重癥監(jiān)護病房(ICU)中符合膿毒癥診斷標準的患者發(fā)病率及病死率仍居高不下。目前，臨床上多個膿毒癥患者嚴重程度的評分系統(tǒng)，如國家早期預警評分(national early warning score,NEWS)、全身炎癥反應綜合征評分(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、快速SOFA評分系統(tǒng)(qSOFA)、急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE-Ⅱ)等是短期內(nèi)預測膿毒癥患者預后有價值的工具[2]，多種膿毒癥發(fā)病機制中的常用生物標志物，如降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、D -二聚體(D-dimer)、白細胞(WBC)等也被研究證實均可作為預測膿毒癥患者預后的指標[3-7]。NEWS評分是2012年英國國家醫(yī)療服務系統(tǒng)制定的一種新興輔助預測患者預后的工具[8]。NEWS評分判斷病情只需測定患者的基本生命體征，且各項指標可在患者入院第一時間獲得，協(xié)助醫(yī)務人員預測患者病情嚴重程度簡單、有效。然而，單一指標或多指標聯(lián)合預測膿毒癥患者的預后仍缺乏一定的有效性及準確度，因此需要建立一個可靠且有效的預測模型。列線圖(nomogram)即諾莫圖，目前被廣泛用于疾病預后的預測中[9]，近幾年關于建立諾莫模型預測患者預后的相關研究層出不窮。列線圖最早用于腫瘤患者預后的研究，后逐漸應用到不同醫(yī)學領域。目前，預測膿毒癥患者預后的相關模型不多，準確、可靠的預測模型有利于提醒臨床醫(yī)生及時采取正確有效的治療，改善患者的臨床預后。因此，本研究旨在建立聯(lián)合NEWS評分的預測膿毒癥患者預后的列線圖，以期為急危重癥科醫(yī)生提供更加準確、便捷的預測方法，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2019年1月—2021年12月蘭州某院急診重癥監(jiān)護病房(EICU)、外科ICU(SICU)和內(nèi)科ICU(MICU)收治的膿毒癥患者，對所有出院時仍存活的患者從出院后開始隨訪30 d。納入標準：(1)符合膿毒癥的診斷標準(sepsis 3.0)[10]；(2)年齡≥18周歲；(3)住院時間≥24 h。排除標準：(1)妊娠期或哺乳期婦女；(2)臨床資料不完整或隨訪失訪或放棄治療的患者；(3)有慢性器官衰竭及惡性腫瘤終末期的患者。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)該院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料(性別和年齡)、臨床數(shù)據(jù)(入院時的生命體征和癥狀、慢性病、合并癥、感染部位以及入院時的實驗室檢查結(jié)果)、治療和結(jié)局數(shù)據(jù)。實驗室檢查包括炎癥指標[PCT、CRP、清蛋白比值(CAR)、紅細胞分布寬度(RDW)、WBC等]、血液系統(tǒng)指標(PLT、D-dimer等)和血氣指標[指脈氧飽和度(SpO2%)、乳酸(Lac)等]，所有患者入院24 h內(nèi)抽取靜脈血，收集、分析患者實驗室指標最差值。

1.2.2 NEWS評分評估 由醫(yī)務人員測量患者入院時的生命體征，包括體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、SpO2%、意識狀況。各項指標對應相應分值，體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、SpO2%和意識狀態(tài)對應分值為0～3分，是否吸氧對應分值為0或2分，總分為0～20分。是否需吸氧根據(jù)英國胸科協(xié)會成人急診吸氧指南[11]制定，吸氧為2分，不吸氧為0分。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究初始收集患者372例，排除住院時長小于24 h的患者10例，懷孕或在哺乳期的婦女2例，拒絕治療或隨訪的患者9例，資料數(shù)據(jù)缺失較多的患者21例，最終共納入330例膿毒癥患者。其中訓練組198例，驗證組132例。見圖1。兩組患者性別、年齡、基礎疾病、感染部位、合并癥、輔助治療方式、NEWS評分、入院生命體征、炎癥指標、血氣指標、血液系統(tǒng)相關指標和住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 訓練組與驗證組患者一般臨床特征比較

2.2 膿毒癥患者預后的影響因素分析 訓練組患者中死亡94例(死亡組)，存活104例(存活組)。將訓練組患者進行單因素及多因素logistic回歸分析，以患者30天全因死亡率為因變量(30 d內(nèi)死亡：Y=1；存活：Y=0)，以死亡組與存活組兩組間單因素分析中的全部變量作為自變量，進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，NEWS分值(OR=1.70,95%CI:1.36～2.14)、合并呼吸衰竭(OR=3.82,95%CI:1.13～12.92)、病程中使用呼吸機(OR=0.26,95%CI:0.09～0.80)、RDW(OR=1.25,95%CI:1.05～1.50)、Lac值(OR=1.55,95%CI:1.27～1.91)是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。見表2。

表2 訓練組膿毒癥患者預后影響因素單因素及多因素logistic分析

2.3 膿毒癥患者預后列線圖的建立與驗證 將訓練組多因素分析篩選的獨立影響因素納入預測模型中，使用R軟件建立預測模型(見圖2)，圖中從上到下對應的指標分別為單項得分、NEWS分值、Lac、RDW、是否使用呼吸機、是否合并急性呼吸衰竭、總分、30天死亡率。每一項后面對應一條標尺，標尺上對應相應數(shù)值，將患者對應指標相應的分值相加即可大致觀測到死亡率。利用Bootstrap法對模型進行內(nèi)部及外部驗證，結(jié)果顯示訓練組和驗證組的C-index分別為0.903、0.905，表明該模型的預測效能較好；兩組數(shù)據(jù)的校準曲線，X軸代表預測的死亡率，Y軸代表實際的死亡率，圖中可見兩組數(shù)據(jù)均貼近于對角線，表明實際曲線與理想曲線擬合較好，預測概率與實測值基本一致，見圖3。列線圖在兩組數(shù)據(jù)中的ROC曲線下面積(AUC)訓練集為0.916，驗證集為0.899，與單用NEWS評分在訓練組與驗證組中的AUC相比(0.865、0.851)，其預測準確性更高，見圖4。對兩組數(shù)據(jù)進行DCA分析，計算模型的臨床價值及其對實際決策的影響，Y軸表示計算獲得的收益，X軸為取不同概率的Pt值，紅色波浪線離黑色直線與灰色曲線交叉點越遠即越靠近右上方，表明臨床獲益越大，結(jié)果顯示訓練集與驗證集的預測模型均有較大的臨床獲益，見圖5。

3 討論

盡管膿毒癥指南、診斷及治療方法不斷更新與完善，膿毒癥患者獲得了規(guī)范化治療，但膿毒癥仍是急危重癥科患者常見死亡原因之一。因此早期識別膿毒癥患者危重程度，預測其預后，是及時采取有效治療的關鍵措施。目前構(gòu)建列線圖預測膿毒癥患者預后的研究較少，本研究通過分析該院330例膿毒癥患者的基本資料、相關臨床表現(xiàn)及實驗室指標，最終篩選NEWS評分、RDW、急性呼吸衰竭、Lac、呼吸支持5個獨立指標用于構(gòu)建列線圖，結(jié)果顯示NEWS評分在當前列線圖中占有較大的權(quán)重?；谙嚓P研究可知目前臨床上有多個評估膿毒癥患者嚴重程度的評分系統(tǒng)，如SIRS評分、SOFA評分、qSOFA評分、APACHE Ⅱ評分等[2]，然而這些評分除了需要監(jiān)測患者基本生命體征外，還需要進行多項生理生化指標的檢驗，過程復雜，耗時費力。本研究納入的NEWS應用范圍廣泛，評估工具用法簡單，且未涉及高精密儀器，相關指標獲取方便、迅速，用于評估急危重癥患者病情簡單方便，能夠提高預檢分診效率[12]。此外NEWS評分用于急診危重患者，可以根據(jù)不同科室、環(huán)境進行相應的補充和改良，從而進一步提升預警識別的能力。已有多項研究[13-15]表明，NEWS評分用于預測急危重癥患者的預后有一定意義，且預測價值高于其他評分方法。Brink等[13]納入8 204例患者進行回顧性隊列研究，結(jié)果表明在預測急診科疑似膿毒癥患者30天死亡率方面NEWS評分的預測性能最好，其次是qSOFA評分與SIRS評分；與SIRS評分相比，NEWS評分具有較高的特異度。另一項納入30 677例患者的單中心回顧性研究[14]比較qSOFA評分與NEWS評分，結(jié)果顯示NEWS評分較qSOFA評分具有更高的預測價值。日本一項納入196例患者的回顧性研究[15]也表明，在預測急診危重患者的預后方面，NEWS評分是一種比APACHE Ⅱ更敏感的篩選工具。NEWS評分在新型冠狀病毒肺炎患者預后評估中也具有一定價值[16-18]。因此，NEWS是本研究重點納入的指標之一，且2021年最新的膿毒癥與膿毒性休克管理指南[19]也指出，NEWS評分或改良的早期預警評分(modified early warning score,MEWS)預測膿毒癥患者預后具有一定價值，并強烈建議聯(lián)合多指標評估病情。

本研究篩選的另外4個聯(lián)合預測指標，在臨床中獲取的時間短暫，符合危重患者的早期預測的要求。RDW是目前炎癥性疾病研究較多的一項指標，反映紅細胞體積的不均一性程度。RDW值增加，反映紅細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)嚴重失調(diào)，包括紅細胞生成受損和紅細胞存活異常，將導致各種潛在的代謝異常，如端粒長度縮短、氧化應激、炎癥反應、營養(yǎng)狀況不良、血脂異常、高血壓、紅細胞破碎和促紅素功能改變。研究[20]證明，在心血管疾病、靜脈血栓栓塞、惡性腫瘤、糖尿病、社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肝和腎功能衰竭，以及其他急性或慢性疾病中，RDW值升高對診斷具有較高的陰性預測價值及遠期預后預測價值，且RDW值被認為是上述疾病人群病死率的一個強有力的獨立危險因素。目前多項研究[21-22]表明，RDW值與膿毒癥患者死亡率增加有關。

Lac作為判斷膿毒癥患者病情變化的重要指標之一，在預測膿毒癥患者預后中也具有重要的價值。血Lac濃度升高(高乳酸血癥)和Lac酸中毒(高乳酸血癥和血清pH<7.35)在嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者中很常見，并且與其發(fā)病率和死亡率明顯相關。在危重癥患者中，Lac水平≥4.0 mmol/L與約30%患者28天死亡率升高相關，因此乳酸可作為危重癥患者死亡風險的良好基線預測指標[23]。一項納入126例嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn)，Lac酸中毒能夠更準確地預測嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者醫(yī)院病死率。

膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸衰竭一直是ICU患者面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者是由重癥肺炎或膿毒癥導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促和低氧血癥?；颊哂捎诜尾炕蚍瓮鈸p傷導致炎癥介質(zhì)的釋放，促進肺泡和微循環(huán)中炎癥細胞的積聚。炎癥細胞損傷血管內(nèi)皮和肺泡上皮，導致肺水腫，肺透明膜形成，肺順應性降低，目前由感染所致嚴重ARDS患者的住院病死率為46%～60%[25]。ARDS的治療是支持性的，包括機械通氣、預防應激性潰瘍和靜脈血栓栓塞、營養(yǎng)支持和基礎損傷的治療。然而長期使用呼吸機增加呼吸機誘導肺損傷的可能性，進一步導致患者肺功能降低，增加病死率[25]。膿毒癥患者病程中合并呼吸衰竭往往需要使用呼吸機輔助通氣，而使用呼吸機又是影響患者預后的獨立危險因素，二者均將進一步導致患者病死率增加。

本研究通過單因素及多因素分析，獲得影響膿毒癥患者預后的5個獨立危險因素(包括權(quán)重較大的NEWS評分、RDW、Lac水平、急性呼吸衰竭、呼吸機使用與否)，通過構(gòu)建列線圖獲得預測膿毒癥死亡率的預測模型，并計算C-index、繪制校準曲線來評估模型的預測效能。本研究中列線圖在訓練組與驗證組兩組間C-index分別為0.903、0.905，校準曲線顯示預測模型與實際觀察結(jié)果有很好的擬合性，證明該模型有一定的準確度和有效性。另外，本研究通過繪制ROC曲線和DCA，也證明了預測模型的準確性，并且證明該列線圖具有一定的臨床獲益。

綜上所述，本研究基于NWES建立的列線圖，對膿毒癥患者預后具有較高的預測效能，有助于臨床醫(yī)生準確判斷患者的病情，及時采取有效的綜合治療，切實改善患者預后。但此項研究存在一定缺陷：首先，納入的數(shù)據(jù)僅為該院三個ICU的膿毒癥患者，數(shù)據(jù)樣本相對較少，且為單中心回顧性研究，僅研究最終結(jié)局變量，未進行時間因素的分析，獲得的結(jié)論有一定的局限性；其次，本研究納入的指標不夠全面，如對預后具備預測價值的血沉、白細胞介素-6(IL-6)等相關炎癥指標未納入，而干預措施尤其是抗菌藥物的使用，鑒于其分析復雜、困難，也未作為預測指標納入影響因素分析中，或許對結(jié)果造成一定的影響；第三，納入的研究對象隨訪時間僅限于30 d，對更遠期的結(jié)局預測缺乏數(shù)據(jù)支撐；最后，初始預測中可能納入構(gòu)建模型中的炎癥指標WBC、PCT、CRP,經(jīng)多因素分析后被排除在外，或許與樣本納入偏倚有關，或許是上述炎癥指標本身不足以預測膿毒癥患者的預后。因此，為證實本研究所構(gòu)建列線圖的臨床預測價值，給臨床醫(yī)生提供準確、可靠、簡單、易行的預測模型，還有待開展大樣本、設計合理的高質(zhì)量前瞻性研究進一步證實,從而獲得對膿毒癥患者預后更有價值的預測模型。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。