陳宇 陳若如 黃蔚霞

膜性腎病（membranous nephropathy,MN）是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，根據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）和繼發(fā)性MN兩大類。IMN好發(fā)于中老年人。近年來，隨著人們生活水平的提高、生活壓力的增大及環(huán)境污染等因素的影響，IMN發(fā)病率逐年升高，以每年13%的速度增長，僅次于IgA腎病[1]。且IMN發(fā)病有年輕化的趨勢，大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，中國IMN發(fā)病率的成倍增長主要是由于中青年患者（14～44歲）增多[2]。因此，明確不同年齡段IMN患者的臨床病理特征有重要意義。本研究將IMN患者按不同年齡段分為青年、中年、老年3個層次，分析不同年齡段IMN患者的臨床病理特征及預(yù)后情況，以期為臨床診治提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2006年9月至2019年11月在溫州市中醫(yī)院經(jīng)腎活檢診斷為IMN并有完整隨訪資料的患者345例，參考《腎活檢病理學(xué)》[3]中對IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝病毒感染、糖尿病性腎病、自身免疫性甲狀腺疾病、腫瘤和藥物等因素引起的繼發(fā)性MN。其中66例（19.1%）年齡＜35歲的患者為青年組，175例（50.7%）35～60歲的患者為中年組，104例（30.2%）＞60歲患者為老年組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、BMI、病程、合并癥（如高血壓、糖尿病、感染、血栓形成或栓塞、水腫、腎病綜合征、血尿等）以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血清白蛋白、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、血脂等，并計算估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）。

1.2.2 腎活檢組織病理學(xué)檢查 患者腎活檢組織病理行光鏡檢查，部分行電鏡檢查。光鏡下根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案采用HE、過碘酸雪夫（periodic acid-schiff staining,PAS）、過碘酸六胺銀（periodic acid-silver metheramine,PASM）和馬松（Masson）染色。觀察病理分期、系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增生、球性硬化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈壁增厚、細(xì)動脈透明樣變性、小動脈病變等情況。病理分期標(biāo)準(zhǔn)：1期為光鏡下腎小球毛細(xì)血管正常，電鏡下腎小球基底膜和上皮細(xì)胞間的足突間隙區(qū)域存在散在的或規(guī)則分布的較小的免疫復(fù)合物樣的電子致密物質(zhì)沉積；2期為光鏡下腎小球毛細(xì)血管不均勻增厚形成“釘突”；電鏡下發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞下存在電子致密物沉積；3期為光鏡下新形成的基底膜樣物質(zhì)包繞沉積物，形成網(wǎng)狀、鏈狀表現(xiàn)，電鏡下電子致密物沉積在基底膜內(nèi)或上皮下；4期為光鏡下基底膜明顯增厚，電鏡下沉積物的電子密度丟失，在不規(guī)則增厚的基底膜中出現(xiàn)不規(guī)則的電子透亮區(qū)。病理分期1～4期分別賦1～4分。系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生的程度用0、1、2、3分分別代表陰性、輕度、中度、重度。另外，采用半定量方法評估間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈壁增厚、細(xì)動脈透明樣變性、小動脈病變的程度，分別為非常小（0分：0%～4%）、?。?分：5%～24%）、中等（2分：25%～49%）和大的受影響區(qū)域（3分：＞50%）。采用直接免疫熒光法檢測腎IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體3、補(bǔ)體 1q及纖維蛋白原的沉積情況，根據(jù)熒光強(qiáng)度評估免疫復(fù)合物沉積情況，±（0分）：高倍鏡下似乎可見。+（1分）：低倍鏡下似乎可見，高倍鏡下明顯可見。++（2分）：低倍鏡下明顯可見，高倍鏡下清晰可見。+++（3分）：低倍鏡下清晰可見，高倍鏡下耀眼。++++（4分）：低倍鏡下耀眼，高倍鏡下刺眼。

1.3 預(yù)后指標(biāo) 主要終點(diǎn)事件：血肌酐翻倍或全因死亡或進(jìn)展至終末期腎病（end stage renal disease,ESRD），ESRD的定義是eGFR永久性下降到15 ml/（min·1.73 m2），需要依賴透析或腎移植。累計腎臟存活率：沒有發(fā)生主要終點(diǎn)事件的人數(shù)比例。次要終點(diǎn)事件：完全緩解（complete remission，CR）和部分緩解（partial remission，PR）。CR定義為尿蛋白排泄＜0.3 g/d或尿蛋白與肌酐比值（urinary protein to creatinine ratio,uPCR）＜300 mg/g，同時伴有正常的血清白蛋白濃度和正常的血肌酐水平。PR定義為尿蛋白排泄＜3.5 g/d或uPCR＜3 500 mg/g，較峰值降低≥50%，血清白蛋白濃度改善或正?；◆€(wěn)定[4-5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組比較采用多個獨(dú)立樣本比較的秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，多組比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，3組生存曲線比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 青年組、中年組、老年組患者臨床資料比較 青年組和老年組患者中男性比例高于中年組（均P＜0.05）。老年組患者水腫、高血壓比例＞中年組＞青年組（均P＜0.05）。3組患者是否合并糖尿病、有無伴發(fā)感染、腎病綜合征、血栓或栓塞、血尿、病程等情況比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。青年組患者血總蛋白、血白蛋白、血IgG、血補(bǔ)體3等水平異常最嚴(yán)重，其次為老年組，中年組最佳（均P＜0.05）。與其他兩組比較，老年組患者血尿素氮、血肌酐、血尿酸、TC、LDL、eGFR等水平異常及血肌酐翻倍或進(jìn)展至ESRD均最嚴(yán)重，且CR或PR比例最低（均P＜0.05）。見表1。

表1 青年組、中年組、老年組患者臨床資料比較

2.2 青年組、中年組、老年組患者腎臟病理特征比較3組患者腎臟病理分期、系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增生、腎臟IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體1q、纖維蛋白原沉積等情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。3組患者球性硬化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈壁增厚、細(xì)動脈透明變性、小動脈病變、補(bǔ)體3沉積等情況比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 青年組、中年組、老年組患者腎臟病理特征比較

2.3 3組患者預(yù)后情況比較 3組患者主要終點(diǎn)事件生存曲線比較，老年組患者累積腎臟存活率最低，最容易發(fā)生ESRD，其次為青年組，而中年組發(fā)生ESRD的風(fēng)險最低，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。3組患者次要終點(diǎn)事件生存曲線比較差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05），表明3組患者CR和PR率無明顯差異，見圖2。

圖1 3組患者主要終點(diǎn)事件的生存曲線

圖2 3組患者次要終點(diǎn)事件的生存曲線

3 討論

IMN在不同年齡段人群的發(fā)病率存在差異，意大利流行病學(xué)資料顯示，IMN在老年人（≥65歲）中發(fā)病率為 13.4人/百萬，而在年輕人群（≤45歲）中發(fā)病率為4.2人/百萬[6]。本研究結(jié)果顯示中年患者是IMN的好發(fā)年齡段，占比最多（50.7%），其次是老年（30.2%），青年最低（19.1%）。青年組和老年組患者中男性居多，分別占63.6%和58.7%。有無水腫和是否合并高血壓隨著年齡增長呈遞增趨勢，以老年組患者最好發(fā)。這可能與隨年齡增長，高血壓患病率在人群中也逐漸升高有關(guān)。

既往文獻(xiàn)報道，不同年齡段IMN患者的臨床和病理特征存在差異，老年患者常伴發(fā)高血壓、鏡下血尿及腎功能異常，病理損傷較重，而青年患者不典型MN比例較高[7]，可能與空氣、食物污染等因素相關(guān)。青年患者在隨訪過程中應(yīng)定期篩查感染、自身免疫性疾病、腫瘤、藥物等病因，以及時發(fā)現(xiàn)潛在的繼發(fā)性因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，血總蛋白、白蛋白、IgG、補(bǔ)體3等水平異常以青年組最嚴(yán)重，提示青年患者起病時病情更重。而尿素氮、血肌酐、血尿酸、TC、LDL、eGFR、球性硬化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈壁增厚、細(xì)動脈透明變性、小動脈病變、血肌酐翻倍或進(jìn)展至ESRD等均以老年組最嚴(yán)重，有隨年齡增高的趨勢，而CR或PR以老年組最少出現(xiàn)。這些均提示隨著年齡增長，患者的基礎(chǔ)腎功能、小管間質(zhì)慢性化病變和小動脈硬化等病變均逐漸加重，反應(yīng)了與年齡相關(guān)的腎臟臨床（生理?xiàng)l件下肌酐清除率下降）和病理的惡化，以及與年齡相關(guān)的治療緩解率下降。

年齡是影響 IMN腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Hideo等[8]曾隨訪949例IMN患者的腎臟存活率，發(fā)現(xiàn)男性、年齡≥60歲、血肌酐升高及腎小管間質(zhì)損傷（≥20%）是IMN進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險因素。一項(xiàng)長達(dá)2年的隨訪研究提示，73例IMN患者有38.4%在2年的隨訪觀察期間eGFR下降30%，年齡≥60歲、低血清白蛋白（＜25 g/L）、嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損傷（≥25%）是IMN進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險因素[9]。

本研究采用 Kaplan-Meier法繪制腎臟生存曲線，比較3組患者主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的差異。log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年患者累積腎臟存活率最低，更容易發(fā)生ESRD，其次為青年組，而中年組預(yù)后最佳，3組患者預(yù)后有統(tǒng)計學(xué)差異。但3組患者次要終點(diǎn)事件的發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)差異。總之，本研究結(jié)果提示老年組預(yù)后最差，青年組次之，而中年組預(yù)后相對較好。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)IMN在中年人中最好發(fā)，其次為老年人。老年IMN患者更多合并高血壓等慢性疾病，而青年IMN患者起病時病情往往更重。隨著年齡增長，患者的基礎(chǔ)腎功能、小管間質(zhì)病變和小動脈硬化等病變均逐漸加重。老年IMN患者預(yù)后最差，青年患者次之，而中年患者預(yù)后相對較好。這提示臨床需要關(guān)注老年IMN患者的不良預(yù)后，還需警惕青年IMN患者的臨床病情。