章 程

湖南航天醫(yī)院耳鼻喉科，湖南長沙 410205

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是一種以鼓室積液和聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎癥[1]，其在耳科中是較為常見的一種疾病。OME也稱非滲出性、化膿性、漿液性中耳炎，若不及時治療，可導致中耳硬化，或繼發(fā)粘連性病變，導致患者聽力嚴重下降甚至耳聾。其發(fā)病機制可能包括感染病毒、細菌、過敏等[2]。目前，臨床主要治療方法包括藥物治療、咽鼓管吹張及手術治療，常用治療藥物包括抗生素、糖皮質激素、鼻黏膜血管收縮劑及細胞因子拮抗劑等[3]。孟魯司特是白三烯受體拮抗劑中的一種，在支氣管哮喘及鼻炎中均有良好的作用，對變態(tài)反應及上呼吸道炎癥有改善作用。近年來的研究[4]顯示，血清對氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON1）是一種鈣離子依賴性血清酯酶，為體內(nèi)重要的抗氧化酶，對于中耳炎患者早期診斷及治療具有重要意義。本研究旨在探討孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療OME 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南航天醫(yī)院2018年1月至2021年1月收治的142 例OME 患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各71 例。對照組中，年齡2～55 歲，平均（33.14±2.24）歲；男33 例，女38 例；單耳40例，雙耳31 例；急性35 例，慢性36 例。觀察組中，年齡5～60歲，平均（33.54±2.31）歲；男40 例，女31例；單耳33例，雙耳38 例；急性43 例，慢性28 例。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖南航天醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：①均符合中耳炎的分類和診斷標準[5]；②臨床變應原檢測為陽性；③聲導抗檢測鼓室曲線為B、C 型；④所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書；⑤局部檢查鼓膜完整。排除標準：①合并全身性疾病者；②精神異常者；③鼻腔、鼻咽部病變者；④伴其他耳疾病者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，均行鼓膜穿刺術，抽取中耳分泌液后與4000 U 糜蛋白酶和5 mg 潑尼松（武漢遠成共創(chuàng)科技有限公司，國藥準字H41020636，生產(chǎn)批號：20180706，規(guī)格：5 mg×100 片/盒）的混合液注入患者體內(nèi)，2 周1 次，共2 周；并服用1 周頭孢氨芐顆粒（深圳立健藥業(yè)有限公司，國藥準字H34020569，生產(chǎn)批號：20180807）和甲潑尼龍片（成都嘉葉生物科技有限公司，國藥準字H20100730，生產(chǎn)批號：20191007）。

對照組患者在常規(guī)治療的基礎上加用鼓室內(nèi)注射布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利康有限公司，國藥準字H20203343，生產(chǎn)批號：20200222）治療，患者取側臥位，患側耳朝下；使用75%乙醇消毒液消毒耳腔和周圍皮膚，使用1%丁卡因（濟南誠匯雙達化工有限公司，國藥準字H20084307，生產(chǎn)批號：20200402）局部麻醉，穿刺鼓膜緊張部前下象限，穿刺后向鼓室內(nèi)適量注射布地奈德混懸液，并用引流管將鼓室積液排出，連續(xù)治療1 個月。

觀察組患者在對照組治療的基礎上加用孟魯司特治療（杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190207），2～5 歲服用4 mg/d，6～14 歲服用5 mg/d，15 歲及以上服用10 mg/d，睡前服用，治療1 個月。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患者治療1 個月后的臨床效果并進行分級判定[6]。療效判定中，耳鳴及耳悶脹感消失，聽力基本恢復正常，骨氣導差＜10 db，鼓室圖呈A 型為治愈；耳鳴及耳悶脹感減輕，聽力＞15 db，鼓室圖為As 型為有效；耳鳴及耳悶脹感無明顯改變，聽力無顯著改善，鼓室圖無明顯變化為無效。同時對治愈的患者隨訪3 個月，記錄其有無再次發(fā)生OME 并計算其復發(fā)率?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察兩組患者治療前后的鼓室壓和語頻氣導聽閾情況，并對其進行比較分析。③觀察兩組治療前后的血清PON1、脂氫過氧化物（lipid hydroperoxide，LOOH）水平[7]，PON1 測定使用日立7060 全自動生化分析儀，按對硝基苯酚為底物的速率法分批測定；LOOH 測定使用鐵二甲苯酚橙色復合物（ferrous oxidation xylenol arrange complex，F(xiàn)OX）法測定。④觀察兩組患者治療前后的轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、轉化生長因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）水平[8]，按照ELISA 檢測方法進行檢測，并比較其結果。⑤觀察兩組患者治療前后的血清炎癥介質[9]水平變化，測定其血清白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，并對其檢測結果進行分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)或百分率（%）表示，采用χ2或秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療1月后治療總有效率及復發(fā)率的比較

觀察組治療1 個月后的總有效率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療1 個月后治療總有效率及復發(fā)率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較

兩組患者治療前的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平均低于治療前，且觀察組治療后的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較（±s）

癥狀例數(shù)鼓室壓（daPa）治療前治療后t 值P 值語頻氣導聽閾（dB）治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 172.55±20.11 173.47±22.57 0.304 0.761 70.68±15.68 55.32±14.24 7.252 0.001 48.095 44.273 0.001 0.001 48.67±8.99 48.22±7.68 0.381 0.704 35.87±3.34 20.44±2.36 37.729 0.001 13.347 34.576 0.001 0.001

2.3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較

兩組患者的PON1 和LOOH 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后的PON1 水平高于治療前，LOOH 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中觀察組治療后的PON1 水平高于對照組，LOOH 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較（±s）

注 PON1：血清對氧磷酶-1；LOOH：脂氫過氧化物

組別例數(shù)PON1（U/L）治療前治療后t 值P 值LOOH（μmol/L）治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 144.27±39.44 145.68±38.77 0.255 0.799 159.77±42.33 178.68±40.35 3.234 0.001 2.679 5.897 0.008 0.001 10.66±2.22 11.14±2.11 1.567 0.119 6.28±1.05 4.47±1.25 11.087 0.001 17.835 27.197 0.001 0.001

2.4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較

兩組患者治療前的TGF-β1和TGF-β2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的TGF-β1和TGF-β2水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的TGF-β1和TGFβ2水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較（±s）

注 TGF-β1：轉化生長因子β1；TGF-β2：轉化生長因子β2

組別例數(shù)TGF-β1治療前治療后t 值P 值TGF-β2治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 12.57±4.22 12.88±4.17 0.523 0.602 6.44±1.57 3.08±1.28 16.587 0.001 13.614 22.467 0.001 0.001 5.87±1.22 5.82±1.24 0.287 0.774 2.04±0.88 1.07±0.58 9.204 0.001 25.461 34.698 0.001 0.001

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較

兩組患者治療前的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的IL-1β、IL-8 均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組治療后的PCT、TNF-α 高于治療前，觀察組治療后的PCT、TNF-α 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較（±s）

表5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較（±s）

注 與本組治療前比較，P＜0.05；IL-1β：白細胞介素-1β；IL-8：白細胞介素-8；PCT：降鈣素原；TNF-α；腫瘤壞死因子-α

組別例數(shù)IL-1β（pg/mL）治療前治療后IL-8（pg/mL）治療前治療后PCT（μg/mL）治療前治療后TNF-α（pg/mL）治療前治療后對照組觀察組t 值P 值71 71 3.87±0.44 3.89±0.41 0.333 0.740 1.84±0.44a 0.56±0.32a 23.527 0.001 16.44±1.55 16.42±1.42 0.095 0.924 7.17±1.22a 3.33±1.28a 21.716 0.001 6.33±0.88 6.31±0.89 0.160 0.873 6.87±0.77a 3.58±0.66a 32.441 0.001 2.84±0.18 2.81±0.19 1.146 0.253 3.01±0.22a 1.54±0.18a 51.714 0.001

3 討論

OME 屬于耳鼻喉科常見疾病，主要表現(xiàn)為聽力下降、中耳積液、耳鳴及聽力減退等，兒童患者主要以聽話遲鈍及注意力不集中為主要表現(xiàn)[10]。目前，該病的發(fā)病機制尚未明確，主要包括兩種假說，中耳負壓學認為其由多種原因造成黏膜水腫、滲出，從而造成中耳積液；感染學認為中耳腔的感染及炎癥為主要原因。目前，臨床治療本病多以鼓膜穿刺抽液、黏膜血管收縮劑、糖皮質激素、抗生素感染方案[11-12]為主。白三烯受體拮抗劑因其副作用少，安全性高，療效顯著，目前已被廣泛應用于支氣管哮喘中。孟魯司特作為代表性的白三烯受體拮抗劑，能夠增加氣道通透性，通過抑制軸蛋白進而改善氣道炎癥；而布地奈德可有效抑制鼓室內(nèi)積液滲出，能夠改善患者鼓管黏膜上皮功能，從而保持中耳腔的液體平衡。本研究采用孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療OME 取得了滿意的臨床效果。

本研究結果顯示，觀察組治療1 個月后的總有效率高于對照組，而復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。布地奈德為糖皮質激素類藥物，而糖皮質激素具有較強的抗炎、抗水腫及減輕滲出的作用，其結合鼓膜穿刺術可有效清除中耳積液，抑制炎癥反應；白三烯受體拮抗劑孟魯司特可直接抑制軸蛋白，從而減輕氣道炎癥，故觀察組的總有效率高于對照組，而復發(fā)率卻低于對照組。

既往文獻[13-14]報道，PON1 屬鈣依賴酯酶，具有保護生物膜、免受自由基損傷的作用，其水平的高低可反映氧化應激損傷的程度[15]。相關研究顯示，氧化應激損傷與中耳炎的發(fā)生、發(fā)展有關。本研究中，觀察組患者治療后的PON1 水平高于對照組，提示觀察組的治療效果更為顯著。布地奈德通過抑制黏膜炎癥反應及抑制機體免疫作用，可有效抑制鼓室積液滲出；聯(lián)合孟魯司特可有效抑制軸蛋白，減輕炎癥反應，故觀察組患者的PON1 水平低于對照組。

相關報道[16]顯示，TGF-β 既是細胞生長因子，也是一種促炎因子，而TGF-β1及TGF-β2與中耳積液濃度及鼓膜置管史具有一定相關性。研究顯示，TGFβ1[17]及TGF-β2[18]在炎癥反應早期具有終止免疫反應的作用，且表達與炎癥反應水平呈正相關。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的TGF-β1及TGF-β2水平明顯低于對照組患者，推測孟魯司特在其白三烯作用下能夠增加氣道通透性從而發(fā)揮阻礙作用，降低和改善氣道炎癥反應，聯(lián)合布地奈德能夠提高機體免疫力，從而降低其炎癥反應，故觀察組的TGF-β1及TGF-β2水平低于對照組。

本研究結果顯示，兩組患者治療后，血清IL-1β、IL-8 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。IL-1β、IL-8 為臨床中反映機體炎癥程度的重要指標，具有高敏感度。本研究結果顯示，觀察組治療后的IL-1β、IL-8、PCT、TNF-α 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），主要是因為白三烯受體拮抗劑可有效增加氣道通透性，同時有效提高氣道阻礙作用，從而達到減輕及抑制炎癥因子的目的；孟魯司特白三烯受體拮抗劑對大鼠炎癥氣管周蛋白具有抑制作用，提示白三烯受體拮抗劑可抑制軸蛋白，從而減輕炎癥。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療OME 的效果顯著，能夠有效降低炎癥反應及TGF-β1、TGFβ2、血清PON1 水平，同時提高了患者機體免疫力，改善了患者癥狀及體征，降低了長期單一治療方法帶來的毒副作用及永久創(chuàng)傷，值得臨床推廣。