張 楠 區(qū)基文 張 清

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院胃腸肛腸外科，廣東肇慶 526000

我國結腸癌的發(fā)病率居消化道腫瘤的第一位[1]。近年來，我國的結腸癌腫瘤治療取得進一步發(fā)展，尤其是腹腔鏡結腸癌根治手術（complete mesocolicexcision，CME）及術后早期腹腔熱灌注化療的提出，使得腹腔腫瘤治療的理念愈加先進。2009年，德國Hohenberger 教授就已經提出了CME 的理念，并通過回顧性的大宗病例研究表明，該手術方式能夠顯著降低腫瘤局部復發(fā)率，提高結腸癌患者生存率[2]，故CME已成為目前結腸癌手術的標準術式。而腹腔熱灌注化療（peritoneal hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是指將含有化療藥物的灌注液精準恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時間，預防和治療腹膜的種植轉移的技術，是腹腔惡性腫瘤的輔助治療手段。故近年來，腹腔鏡手術聯(lián)合腹腔熱灌注治療已得到大力推廣并應用于外科臨床[3]。本研究回顧性選取肇慶市第一人民醫(yī)院收治的100 例結腸癌患者作為研究對象，比較單純腹腔鏡結腸癌根治術和腹腔鏡結腸癌根治術聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療對患者術后早期血常規(guī)、肝功能、腎功能、免疫感染指標及術后恢復排氣排便時間、進食時間、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率的影響，評估腹腔熱灌注化療的安全性及療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2021年1月肇慶市第一人民醫(yī)院收治的100 例結腸癌患者作為研究對象，將腹腔鏡結腸癌根治術聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療的患者設置為觀察組，將采用單純腹腔鏡結腸癌根治術的患者設置為對照組，每組各50 例。兩組患者的年齡、性別、體重、病灶部位、TNM 分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標準：①患者年齡為30～70 歲；②術前腸鏡活檢病理確診為結腸癌；③采用腹部CT 和結腸鏡檢查，明確腫瘤位置并評估腫瘤可切除，經術前經影像學評估腫瘤局部浸潤深度為T3～T4；④術前未使用相關靶向藥物治療及未行放化療、生物治療等；⑤首次采用腹腔鏡手術治療結腸癌；⑥心肺功能可耐受手術及麻醉，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級2 級以內。排除標準：①凝血功能障礙或患有嚴重感染性疾?。虎诨加刑悄虿?、高血壓或其他系統(tǒng)疾病，難以耐受手術；③患有雙重或多重癌，或因急性腸穿孔、急性腸梗阻等行急癥手術；④患者經歷多次腹部手術，腹腔廣泛粘連；⑤腫瘤發(fā)生明確遠處轉移；⑥病灶直徑＞6 cm 或難以被完整切除；⑦患者全身營養(yǎng)嚴重不良或重度肥胖[體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg/m2]；⑧正處于哺乳期或妊娠期的女性。所有患者在手術前經過臨床檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的腹膜后淋巴結轉移或者骨、肝、肺等遠處轉移，同時肝、腎、心、肺及血常規(guī)等基本正常，可以接受手術治療。本研究經肇慶市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，術前告知患方相關風險及并發(fā)癥，取得患者或其授權委托人知情同意并簽署腹腔熱灌注化療知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

兩組患者均進行相同的常規(guī)結腸癌術前準備，采用經氣管插管的全身麻醉方法，兩組患者手術均由同一組醫(yī)生完成。嚴格按照CME 手術標準，達到完整切除病灶及其系膜，對于T4 的患者還需局部施行腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS），術后石蠟切片確保清掃系膜淋巴結達12 枚以上，術中于腹腔分別放置脾窩、盆腔左、肝緣下、盆腔右腹腔熱灌注引流管，確保術后腹腔熱灌注液體覆蓋全腹腔。對照組僅行CME，觀察組術后第2～3 天連續(xù)行注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，生產批號：20210301）腹腔熱灌注化療2 d。腹腔熱灌注化療方法：每次將洛鉑50 mg 加入3000 ml 的灌注液中，預熱到43℃，灌注入患者腹腔。灌注速度設置為500 ml/min，灌注時間為60 min，灌注設備為體腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司，型號：BR-TRG-Ⅱ型）。

1.3 觀察指標

于術前及術后第3、5 天監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能指標，記錄相關臨床指標及并發(fā)癥發(fā)生情況，并比較兩組患者上述指標的差異。觀察指標包括：①血常規(guī)。包括白細胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）；②肝功能。包括丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）；③腎功能。包括尿素（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）；④感染應激指標。包括C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤臨床指標。包括恢復排氣時間、恢復排便時間、恢復進食時間、總住院時間；⑥并發(fā)癥總發(fā)生率及術后1月再住院率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間及組內兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后血常規(guī)指標的比較

術前，術后3、5 d，兩組患者的血常規(guī)指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后3、5 d 的WBC、PLT 高于本組術前，HGB 低于本組術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者手術前后血常規(guī)指標的比較（±s）

表2 兩組患者手術前后血常規(guī)指標的比較（±s）

注 與本組術前比較，aP＜0.05；WBC：白細胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板

組別WBC（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）對照組（n=50）術前術后3 d術后5 d觀察組（n=50）術前術后3 d術后5 d 6.84±1.73 9.48±2.53a 8.12±2.87a 113.24±14.20 100.68±11.48a 102.12±10.43a 185.52±42.18 259.12±71.88a 240.34±58.47a t 術前組間比較值P 術前組間比較值t 術后3 d 組間比較值P 術后3 d 組間比較值t 術后5 d 組間比較值P 術后5 d 組間比較值7.26±1.74 9.72±2.72a 8.53±2.83a 1.359＞0.05 0.465＞0.05 0.702＞0.05 113.76±11.15 100.40±9.60a 100.80±8.17a 0.229＞0.05 0.151＞0.05 0.85＞0.05 188.50±53.28 268.56±67.47a 241.22±55.52a 0.296＞0.05 0.911＞0.05 0.088＞0.05

2.2 兩組患者手術前后肝功能指標的比較

術前，術后3、5 d，兩組患者的ALT、AST 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組術后3、5 d 的ALT、AST 與本組術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組術后3 d 的ALT、AST 與本組術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組術后5 d 的ALT、AST高于本組術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者手術前后肝功能指標的比較（U/L，±s）

表3 兩組患者手術前后肝功能指標的比較（U/L，±s）

注 與本組術前比較，bP＜0.05；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶

組別ALTAST對照組（n=50）術前術后3 d術后5 d觀察組（n=50）術前術后3 d術后5 d 20.80±6.95 21.82±5.22 23.80±8.51b 20.26±5.93 21.84±4.85 23.82±6.78b t 術前組間比較值P 術前組間比較值t 術后3 d 組間比較值P 術后3 d 組間比較值t 術后5 d 組間比較值P 術后5 d 組間比較值21.20±6.02 21.38±5.39 23.80±8.61 0.316＞0.05 0.441＞0.05 0.001＞0.05 20.82±4.93 21.82±5.24 21.26±6.38 0.540＞0.05 0.020＞0.05 1.876＞0.05

2.3 兩組患者手術前后腎功能指標的比較

術前和術后3、5 d，兩組患者的BUN、SCr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后3、5 d 的BUN、SCr 與本組術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者手術前后腎功能指標的比較（±s）

表4 兩組患者手術前后腎功能指標的比較（±s）

注 BUN：尿素；SCr：血清肌酐

組別BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）對照組（n=50）術前術后3 d術后5 d觀察組（n=50）術前術后3 d術后5 d 5.24±1.14 5.27±0.80 5.23±0.85 101.84±26.3 104.72±23.94 98.52±22.29 t 術前組間比較值P 術前組間比較值t 術后3 d 組間比較值P 術后3 d 組間比較值t 術后5 d 組間比較值P 術后5 d 組間比較值5.36±1.21 5.21±0.93 5.26±1.06 0.509＞0.05 0.371＞0.05 0.164＞0.05 100.7±20.96 106.62±21.95 105.38±22.09 0.368＞0.05 0.451＞0.05 1.422＞0.05

2.4 兩組患者手術前后CRP 的比較

術前及術后5 d，兩組患者的CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后3 d，觀察組的CRP 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者術后3、5 d 的CRP 均高于本組術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者手術前后CRP 的比較（mg/L，±s）

表5 兩組患者手術前后CRP 的比較（mg/L，±s）

注 與本組術前比較，aP＜0.05；CRP：C反應蛋白

組別術前術后3 d術后5 d對照組（n=50）觀察組（n=50）t 值P 值6.24±2.01 6.28±1.83 0.509＞0.05 60.52±19.65a 70.40±18.34a 2.593＜0.05 28.86±25.06a 35.94±20.43a 1.411＞0.05

2.5 兩組患者術后恢復情況的比較

觀察組恢復排氣排便時間、術后進食時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者總住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者術后恢復情況的比較（d，±s）

表6 兩組患者術后恢復情況的比較（d，±s）

組別例數(shù)恢復排氣時間恢復排便時間術后進食時間總住院時間對照組觀察組t 值P 值50 50 3.68±0.62 4.32±0.74 4.695＜0.05 4.42±0.54 5.16±0.74 6.317＜0.05 3.96±0.70 4.62±0.67 4.969＜0.05 13.92±3.45 14.00±2.91 0.125＞0.05

2.6 兩組患者術后并發(fā)癥及術后再住院發(fā)生情況的比較

兩組患者術后并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表7）。對照組術后1 個月再住院1例（2.00%），觀察組術后1 個月再住院3 例（6.00%），兩組患者術后再住院發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.260，P＞0.05）。

表7 兩組患者術后并發(fā)癥總發(fā)生率的比較（例）

3 討論

CME 已成為目前結腸癌治療的標準術式，其要求清掃腸系膜D3 淋巴結同時保留腸系膜的完整性[4-5]，雖然技術上可以做到病灶和淋巴結清除，但針對結腸癌T 分期較晚（T3～T4）的患者，術后腹腔內可能殘存微小轉移病灶及脫落的腫瘤細胞。而HIPEC 通過將化療藥物灌注入患者體內，精準恒溫、控速、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時間，能有效殺滅腹腔中游離癌細胞及微小病灶，進而治療和預防結腸癌的腹膜種植轉移[6]。HIPEC 在預防與治療胃癌、結直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉移及其并發(fā)的惡性腹水方面具有獨特的療效[7]。早在1970年美國國立癌癥研究所用腹腔注射化療藥的方法治療晚期卵巢癌惡性腹水時就提出了腹腔化療的概念，隨后腹腔化療成為了腹腔癌癥治療的重要輔助手段。而在1980年Spratt 等[8]首次報道了HIPEC 的應用，自此國內外學者對其方法進行了不斷的探索及完善，從簡單的灌注液加熱后直接灌入法，逐漸演變?yōu)槟壳熬珳实母骨粺峁嘧⒒熂夹g，其設備及技術得到了不斷的創(chuàng)新及改進，使得HIPEC 已經成為腹腔腫瘤治療的重要輔助治療手段[9]。隨著近年來我國腹腔鏡微創(chuàng)外科的不斷發(fā)展，聯(lián)合HIPEC 治療進展期腸癌的技術已日益成熟及得到重視。而洛鉑屬于第三代鉑類化療藥，其理化性質穩(wěn)定，在43℃時仍保持較高活性，能快速與腫瘤細胞結合，從而增強其效能[10]。洛鉑靜脈化療的主要不良反應是導致白細胞和血小板減少，與劑量相關[11]，而導致肝功能、腎功能損傷及胃腸道反應如惡心嘔吐、腹痛等相對較少。在腹腔鏡腸癌根治術的基礎上，術后早期進行HIPEC，可充分應用微創(chuàng)外科的優(yōu)勢及HIPEC 滅瘤技術的特點，兩者協(xié)同作用可提升抗腫瘤效果，達到快速康復及腫瘤根治的目的。

然而術后早期行HIPEC 會否增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率，以及洛鉑毒性是否會導致相關不良反應的發(fā)生，尚未有定論。因此，本研究通過比較手術前后以及熱灌注化療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能及并發(fā)癥發(fā)生率等指標，探討腹腔鏡結腸癌根治術聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療對結腸癌患者術后早期對全身各系統(tǒng)的影響。既往楊龍龍等[12]的研究顯示，微創(chuàng)手術聯(lián)合術后腹腔熱灌注化療，可增強進展期食管胃交界部腺癌患者細胞免疫能力，改善甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，提高生存率，且安全性好。李仕卿等[13]通過回顧性分析比較不同治療模式下對結直腸癌腹膜轉移患者的療效，得出腫瘤細胞減滅術+腹腔熱灌注化療+全身化療是結直腸癌腹膜轉移的最佳治療模式，可明顯延長患者壽命，并不會增加患者的并發(fā)癥發(fā)生率。吳川清等[14]通過分析HIPEC 治療胃癌腹膜轉移的安全性和有效性，得出對于實現(xiàn)肉眼可見完全腫瘤細胞減滅的胃癌腹膜轉移，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC 的治療策略并不會增加治療相關并發(fā)癥的發(fā)生，同時能夠延長生存期。紀飛虹等[15]探討腹腔鏡手術聯(lián)合術后洛鉑腹腔熱灌注對Ⅲ、Ⅳ期胃癌術后早期免疫功能的影響以及療效分析，結果顯示洛鉑的毒性未對全身各系統(tǒng)產生重大的不良反應，反而可提高患者細胞免疫功能水平。余中林等[16]在洛鉑腹腔熱灌注聯(lián)合術后SOX 方案靜脈化療對局部進展期直腸癌的影響中指出，洛鉑對骨髓抑制、肝腎功能的影響與腹腔熱灌注化療無關，與靜脈化療有關，表明腹腔熱灌注化療安全可行。本研究結果顯示，兩組患者手術前及術后第3、5 天ALT、AST，BUN、SCr，WBC、HGB、PLT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者術前及術后第5 天CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后第3 天，觀察組CRP 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組恢復排氣排便、進食時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者住院時間、術后并發(fā)癥發(fā)生率、術后1月再住院率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組術前與術后3、5 d的WBC、PLT 高于術前，提示腹腔熱灌注化療時洛鉑并沒有抑制骨髓生長，這可能跟熱灌注化療時洛鉑較少吸收入血液有關。

綜上所述，腹腔鏡結腸癌根治術后聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療治療結腸癌患者安全可行，早期對患者的肝功能、腎功能影響甚微，未發(fā)現(xiàn)明顯的骨髓抑制，對患者胃腸道功能有影響，但不會增加并發(fā)癥發(fā)生率及增加住院時間，故CME 聯(lián)合腹腔熱灌注化療安全可行，值得推廣。但本研究為單中心、小樣本研究，尚未對洛鉑在結腸癌晚期腹膜轉移或遠處轉移的安全性、療效性差異進行評估，尚未評估術后聯(lián)合靜脈化療的效果，以及尚未完成對患者的長期隨訪，故目前對洛鉑腹腔熱灌注化療的2、5年生存率及生活質量的評估尚不能定論，需要進一步大樣本的隨機對照臨床試驗來證實。