羅紹軒， 李 婭， 徐 峰

鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450052

1 病例資料

患者男性，32歲，自由職業(yè)者，因“右上腹隱痛1周”于2019年5月30日入本院?；颊呒韧?、家族史無特殊，無吸煙史，偶飲酒。查體：慢性肝病面容，皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診無異常。腹平坦，右上腹輕壓痛，無反跳痛，脾臟肋緣下2 cm，肝臟未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。血常規(guī)：WBC 3.9×109/L，RBC 4.89×1012/L，Hb 151 g/L，PLT 99×109/L。凝血功能：PT 11.40 s，PTA 89.00%，國際標準化比值1.06。生化檢驗：ALT 53 U/L，AST 40 U/L，ALP 119 U/L，GGT 75 U/L，膽堿酯酶3.7 kU/L，TBil 5.4 μmol/L，DBil 3.1 μmol/L，IBil 2.3 μmol/L，總蛋白 67.8 g/L，Alb 45.1 g/L；血清銅藍蛋白5 mg/dL(正常值15～45 mg/dL)。腫瘤標志物示：AFP 7.4 ng/mL，CEA、CA 19-9、CA125未見異常。傳染病篩查(HBV血清學五項、HCV抗體、艾滋病毒抗體和梅毒螺旋體抗體)未見異常。2019年5月26日外院腹部超聲示：(1)肝硬化伴肝內(nèi)多發(fā)實性占位；(2)膽囊壁毛糙；(3)脾大。頭顱CT未見明顯異常，上腹部增強CT示：(1)肝臟右后葉占位，考慮腫瘤性病變可能性大；(2)肝硬化、肝內(nèi)多發(fā)硬化結(jié)節(jié)；(3)脾大；(4)膽囊炎。外院CT于本院影像科會診后考慮肝臟右后葉占位，肝細胞癌(HCC)可能性大。于本院完善腹部增強MRI示:(1)肝臟右后葉異常信號，可疑HCC(直徑約10 mm)；(2)肝硬化、肝內(nèi)多發(fā)硬化結(jié)節(jié)；(3)脾大、門靜脈高壓；(4)肝門部及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)影(圖1)。肝纖維化無創(chuàng)診斷示：肝脂肪檢測 CAP: 242 dB/m，肝硬度值20.5 kPa。

注：a，平掃期；b，動脈期(箭頭示HCC)；c，靜脈期(箭頭示HCC)；d，延遲期。

綜合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，患者診斷為HCC、肝硬化(Child-Pugh A級)。但患者否認肝炎、酗酒、寄生蟲感染及特殊用藥史，肝硬化原因尚不明確，進一步完善相關檢查。結(jié)果回示：甲、戊型肝炎標志物、自身免疫性肝病相關抗體(抗核抗體、抗線粒體抗體、抗可溶性肝抗原等)均為陰性?；颊哐邈~藍蛋白水平較低，肝豆狀核變性不能排除。繼續(xù)完善24 h尿銅206.4 μg(正常<50 μg/d)，眼科會診示：于裂隙燈下可見角膜色素(Kayser-Fleischer，K-F)環(huán)，頭顱MRI未見明顯異常，肝豆狀核變性基因檢測示：ATP7B 基因c.2621C>T(p.Ala874Val)、c.2755C>G(p.Arg919Gly)復合雜合變異?；谝陨辖Y(jié)果，患者確診為肝豆狀核變性。肝硬化考慮由肝豆狀核變性(肝型)導致。該患者1子1女均進行篩查，未患肝豆狀核變性。

診斷明確后，給予低銅飲食，HCC予以行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。該患者青霉素皮試陰性，術(shù)后給予口服青霉胺起始劑量375 mg/d，無明顯副反應后調(diào)整為750 mg/d治療?，F(xiàn)已規(guī)律隨訪24個月(圖2)，病情穩(wěn)定。

注：箭頭示HCC TACE術(shù)后。

2 討論

肝豆狀核變性又稱Wilson病(Wilson disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝異常疾病，人群患病率約為3∶100 000，致病基因攜帶率約1/90[1]。WD由位于13號染色體長臂的ATP7B基因突變引起，導致缺乏P型銅轉(zhuǎn)運酶或功能下降，造成銅藍蛋白合成障礙及銅離子轉(zhuǎn)運減弱[2]，未與銅藍蛋白結(jié)合的“游離”銅被運送到血液，異常沉積在肝、腦、角膜、腎臟等組織，分別表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、K-F環(huán)及腎功能損害等。WD發(fā)病多在5～35歲，在30歲以前以肝臟病變?yōu)橹鱗3]。

已報道的ATP7B基因突變超過900種[4]，大多為錯義突變。在不同的區(qū)域和人群中，突變的分布具有較大差異。在亞洲及歐洲人群中最常見的突變分別為p.R778L和p.H1069Q，本例患者基因檢測提示為復合雜合突變，其中一個突變位點位于Arg919Gly。Cheng等[5]報道其可能與WD腦型有關，但該患者未出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、頭顱MRI未見代謝性腦病等特征性病變，考慮原因可能為基因表達受表觀遺傳和環(huán)境因素的共同影響。該患者僅ALT輕度升高，可能與肝臟儲備功能較好有關。據(jù)統(tǒng)計，WD患者子女患病率約1/200[6]，該患者子女均進行篩查未患有WD。

WD合并HCC較為罕見。在中國知網(wǎng)、萬方以“肝豆狀核變性”“Wilson病”“原發(fā)性肝癌”為關鍵詞進行檢索，同時在Pubmed以“hepatolenticular degeneration”“Wilson disease”“hepatocellular carcinoma”為關鍵詞進行檢索，共發(fā)現(xiàn)48例WD合并HCC患者，這些患者診斷HCC的平均年齡為44歲(10～73歲)，男性比例為79%。最初認為銅沉積在肝臟有抑制HCC形成的作用[7-8]，但近年越來越多的研究[9-13]表明，過多的銅可能通過產(chǎn)生活性氧而導致DNA雙鏈斷裂，同時刺激血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細胞生長因子2的表達，促進HCC的發(fā)生。Bruha等[14]對117例WD患者的研究顯示，只有1例患者最終發(fā)展為HCC；一項對1186例WD患者進行多中心的回顧性分析[15]表明，最終8例患者進展為HCC，低于其他原因如病毒性肝炎、酒精性肝炎導致肝硬化并最終進展為HCC的年發(fā)生率[16]。考慮其原因可能為：(1)WD患者可能在進展為HCC之前，已經(jīng)因肝硬化相關并發(fā)癥死亡，而驅(qū)銅治療延長了WD患者生存期，使得近年來WD合并HCC報道逐漸增多。van Meer等[17]報道其中1例WD患者隨訪50年后進展為HCC。(2)不明原因的肝硬化或者HCC患者，其原發(fā)病可能為WD，但因其發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師認識不足，未能明確診斷[18]。

WD是少數(shù)可治但又具有致死性的遺傳代謝病之一，國內(nèi)外指南均推薦青霉胺作為一線驅(qū)銅治療藥物[3,19-20]，但WD合并HCC的治療方式目前尚未形成共識。既往文獻報道的治療方式包括外科手術(shù)切除、肝移植、肝動脈化療栓塞、射頻消融、全身化療等，應根據(jù)患者及腫瘤情況選擇合適的治療方式。Kumagi等[21]報道1例WD合并HCC患者，采用TACE治療后短期取得較好效果，但3年后因HCC復發(fā)引起肝衰竭而死亡。本例患者肝功能分級為Child-Pugh A級，腫瘤直徑較小，肝損傷較輕，采用TACE微創(chuàng)治療，定期隨訪24個月病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)及肝衰竭等表現(xiàn)。表明TACE治療肝功能儲備較好的WD合并HCC患者近期療效較好，遠期療效仍需要進一步隨訪明確。

本例患者以腹部隱痛就診，血生化檢驗提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但影像學檢查已明確診斷為肝硬化、HCC，提示患者癥狀并不能預測病情的嚴重程度，值得臨床重視。肝硬化原因不明確時，應警惕Wilson病的可能，及時完善血清銅藍蛋白、血清銅、24 h尿銅及K-F環(huán)、頭顱MRI等檢查，必要時基因檢測以明確診斷，早期給予驅(qū)銅等有效治療，改善患者預后。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：羅紹軒負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李婭參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；徐峰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。