楊 燕， 葛斐林， 黃 倩， 曾 銳， 張馨月， 孫 琴，3

1 西南醫(yī)科大學 a.中西醫(yī)結合學院， b.藥學院， 四川 瀘州 646000； 2 北京中醫(yī)藥大學 中藥學院， 北京 100029；3 西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院 中西醫(yī)結合藥物研究中心， 四川 瀘州 646000

當今，為中華民族防病治病及繁衍生息做出卓越貢獻的中醫(yī)藥迎來了前所未有的大好機遇，中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展已經(jīng)上升為國家戰(zhàn)略。然而，以藥物性肝損傷(DILI)為代表的諸如補骨脂、何首烏、馬兜鈴酸等中藥引起的肝損傷不良反應/事件頻發(fā)，引發(fā)民眾對于中藥安全性(尤其是肝損傷)的關注與擔憂[1-9]。由于中藥遣方配藥及成分的復雜性，中藥相關肝損傷(herb induced liver injury, HILI)風險因素復雜多樣，防控難度巨大[10-17]。因此, 筆者重點從患者、藥物、不合理用藥三個方面探析HILI的潛在風險因素，以期為中藥藥物警戒及風險防控提供參考。

1 患者因素

HILI包括固有型和特異質(zhì)型兩種，固有型肝損傷與服藥時間和劑量密切相關，潛伏期較長。而特異質(zhì)型肝損傷包括免疫特異質(zhì)(與機體免疫狀態(tài)有關)和遺傳特異質(zhì)(與代謝酶單核苷酸多態(tài)性密切相關)兩種，僅有少數(shù)特異質(zhì)人群對于特異質(zhì)肝損傷易感性較強，潛伏期短[1,15]。此外，近年來有學者提出了第三種特異質(zhì)肝損傷類型——間接肝毒性[8-9,18]。以下主要針對特異質(zhì)肝損傷的患者風險因素進行探討。

1.1 免疫特異質(zhì)肝損傷 免疫特異質(zhì)肝損傷的風險因素眾多，除患者的固有體質(zhì)(免疫異常)外，性別、年齡、免疫相關的基礎疾病等因素亦會增加免疫特異質(zhì)肝損傷的風險。當免疫特異質(zhì)人群服用某類特定的藥物，其發(fā)生肝損傷的風險顯著高于其他人群。有研究[3]表明，處于更年期的中年女性，由于其機體免疫狀態(tài)的異常而發(fā)生中藥特異質(zhì)肝損傷的風險增加。在動物實驗水平，已經(jīng)證實淫羊藿、補骨脂及其成分可以通過激活NLRP3炎癥小體而引起免疫特異質(zhì)肝損傷[19-21]。在人群層面，近期由肖小河團隊發(fā)現(xiàn)了首個中藥特異質(zhì)損傷人群的易感基因——何首烏肝損傷易感基因HLA-B*35∶01, 為何首烏以及HILI的精準防控與治療提供了可參考方案[22]。

1.2 遺傳特異質(zhì)肝損傷 遺傳特異質(zhì)肝損傷主要與機體代謝酶密切相關，其中P450酶系統(tǒng)的單核苷酸酶多態(tài)性(SNP)發(fā)揮著重要作用[23-24]。藥物在體內(nèi)的代謝解毒過程，首先進行Ⅰ相代謝，即在代謝酶的作用下經(jīng)氧化反應將藥物代謝為無毒的物質(zhì)。進一步與葡萄糖醛酸等結合，增加藥物代謝物的水溶性，從而經(jīng)腎臟排出體外，此即Ⅱ相代謝。其中，Ⅰ相代謝的P450酶發(fā)揮了關鍵作用，而由于遺傳、年齡、性別等因素造成的P450酶SNP多態(tài)性，導致不同機體間發(fā)生DILI的風險存在差異。比如，部分兒童由于缺乏CYP3A4和CYP1A2，使得服用抗生素的肝損傷風險顯著增加[25]。

1.3 間接肝毒性 相比于前兩種特異質(zhì)肝損傷，間接肝毒性作為一個比較新的概念尚沒有被廣泛接受，《藥物性肝損傷診治指南》[1]與《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[26]中均無此闡述。此前國際上往往將此類毒性劃歸為特異質(zhì)毒性范疇，但隨著研究的深入，逐漸意識到這是一種新的毒性反應類型。與傳統(tǒng)的DILI概念不同，間接肝毒性不是因藥物及其代謝產(chǎn)物的固有肝毒性導致肝損傷，而是與藥物自身的藥理作用與治療疾病密切相關。間接肝毒性發(fā)生人群常見于多種基礎疾病，尤其是有基礎肝病的人群[8-9,18]。比如某些化療藥物在治療乙型肝炎相關肝癌患者時，可能導致HBV的再激活而發(fā)生肝損傷。

2 藥物因素

2.1 中藥本身的(肝)毒性 長期以來公眾對于中藥的安全性始終存在誤解，認為中藥相對于西藥“天然無毒”，任意服用也無不可，正是在這種錯誤觀點的指引下而導致很多中藥相關不良反應(肝損傷)的發(fā)生。然而中醫(yī)藥從未自我標榜中藥天然無毒，從古代醫(yī)學典籍到現(xiàn)今藥典文獻均有對中藥毒性的記載。古代醫(yī)學典籍中，諸如《神農(nóng)本草經(jīng)》有中藥“大毒、小毒、常毒、無毒”之分，《本草綱目》中亦有關于中藥毒性“大毒”與“小毒”的記載與標注。建國后，國家衛(wèi)生部門對于中藥的毒性亦進行了比較清晰的厘定，對于有毒中藥進行了嚴格的管理，比如原衛(wèi)生部對28種毒劇中藥列入了監(jiān)管與管理，在各個版本的《中華人民共和國藥典》中均對有毒中藥進行了注明[27-28]，國家藥品監(jiān)督管理局先后對何首烏及其制劑、壯骨關節(jié)丸等中藥飲片及相關制劑的肝損傷風險進行了通報，并令其修改藥品說明書中的不良反應部分[29-31]。而有學者[32-33]進一步對中藥的潛在毒性成分進行研究，發(fā)現(xiàn)順式二苯乙烯苷與吡咯生物堿分別是何首烏與土三七的肝毒性成分。毫無疑問，中藥作為藥物，與西藥一樣，擁有藥物的所有屬性(毒性是基本屬性之一)，幾乎不存在絕對無毒的中藥，應當正視某些中藥的潛在肝毒性[34]。

2.2 中藥炮制不合格導致的(肝)毒性 炮制在中藥發(fā)揮(增強)療效、降低毒性上發(fā)揮著關鍵作用，是中藥臨床使用前不可或缺的重要環(huán)節(jié)，亦如同仁堂的店訓“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”。然而現(xiàn)在某些中藥不經(jīng)過炮制或炮制不規(guī)范便直接入藥，由此可能增加發(fā)生肝損傷的風險。以何首烏的中藥飲片炮制為例，何首烏需進行嚴格的九蒸九曬炮制方可入藥，有研究[35]證明何首烏經(jīng)過九蒸九曬后毒性成分順式二苯乙烯苷大大減少，而炮制不規(guī)范可能增加何首烏導致肝損傷的風險?；诖私Y果，進一步在動物實驗中評價生制何首烏肝毒性的差異[36]，結果顯示何首烏炮制組小鼠的生化指標與肝臟病理損傷程度顯著低于生何首烏組，表明規(guī)范的中藥炮制可以顯著降低何首烏的肝毒性。

2.3 偽品混用導致的(肝)毒性 中藥質(zhì)量不合格亦是導致HILI的風險因素之一[2,26]。導致中藥質(zhì)量不合格的因素是多方面的，除上文提到的炮制因素，臨床上的偽品混用亦較為常見。比如三七的功效為化瘀止血、活血定痛，在心腦血管系統(tǒng)疾病方面發(fā)揮著良好療效，安全性良好。菊科菊三七(土三七)亦有化瘀止血的療效，但是毒性較大且治療窗窄。正是由于兩者藥名以及功效的相似，臨床上時有發(fā)生三七與土三七的混用，從而導致嚴重肝損傷的發(fā)生[33]。

2.4 中藥質(zhì)量不合格導致的(肝)毒性 安全合理的存儲條件對于保證中藥的質(zhì)量非常重要。不恰當?shù)拇鎯l件比如潮濕環(huán)境、暴露陽光等，可能導致其化學成分的改變使毒性增加。有研究[32]表明，在光照條件下，何首烏的“無毒成分”反式二苯乙烯苷可以轉化為“有毒成分”順式二苯乙烯苷，從而增加何首烏發(fā)生肝毒性的風險。此外，由于農(nóng)藥殘留、摻假、細菌病毒污染等中藥質(zhì)量問題可能也是發(fā)生HILI的風險因素[26]。

3 不合理用藥

3.1 藥不對證 中醫(yī)講究“辨證論治”，遵循“有是證，用是藥”，臨床上遣方用藥若與此原則相反即藥不對證，可能增加發(fā)生中藥不良反應的風險?！端貑枴ちo大論》中“黃帝問曰：婦人重身，毒之如何？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也[37]。書中的“有故無殞，亦無殞”廣義內(nèi)涵即當機體處于病理狀態(tài)下，合理的服藥主要是針對疾病(邪)進行攻擊，不會或者僅輕微對機體造成損傷。筆者認為，該理論也可以用于HILI的闡釋，一方面現(xiàn)代很多人本身沒有疾病是為“無故”，但是以保健為目的服用中藥便會“有殞”，從而可能發(fā)生肝損傷。另一方面，患者服藥初期藥物針對疾病進行治療，是為“有故無殞”，服藥后期疾病可能已經(jīng)變化或消除，但是藥物沒有隨著疾病的變化而進行相應的調(diào)整，可能出現(xiàn)藥不對證。

3.2 不合理配伍 中藥的組方配伍講究“君臣佐使”，避免配伍禁忌。合理的中藥配伍可以增加藥物的療效，降低毒性，而不合理的配伍則可能增加發(fā)生不反應的風險。如十八反中“本草明言十八反，半蔞貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆”，明確“諸參”如人參、沙參、丹參、玄參、苦參不得與藜蘆配伍使用，否則可能發(fā)生不良反應。此外，諸如十九畏及七情等配伍理論亦對中藥的合理使用提出了安全性原則[38]。然而在臨床經(jīng)常發(fā)生不合理配伍中藥的情況，包括大處方藥以及違反配伍禁忌等，如針對某醫(yī)院的一項合理用藥分析研究[39]，發(fā)現(xiàn)不合理配伍的大處方藥是中藥發(fā)生不良反應的重要因素之一。

3.3 劑量與療程 服用中藥的劑量與療程在固有型肝損傷中發(fā)揮著關鍵作用?！笆撬幦侄尽保虼诵枰侠淼闹兴巹┝颗c療程來治療疾病，在保證患者安全性的前提下發(fā)揮良好療效。何謂合理的劑量與療程？中醫(yī)古籍中已有表述，如《神農(nóng)本草經(jīng)》“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度”[40]，又如“大毒治病十去其六，常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，無毒治病十去其九”[41]，通過從小劑量開始用藥、中病即止來避免用藥風險。然而臨床上中藥的超劑量與超療程使用時有發(fā)生，比如國家藥品監(jiān)督管理局曾對何首烏導致肝損傷的風險因素進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)超劑量與超療程使用是其發(fā)生肝損傷的重要風險因素之一[27]。

4 小結與展望

近年來HILI研究取得了較大進展，在HILI的評價方法、易感人群、“病-癥-生物標志物”方面取得了重大突破與進展，甚至在某些方面(比如HILI易感人群特異性基因的發(fā)現(xiàn))達到了國際領先水平。其一，2020年，中華中醫(yī)藥學會發(fā)布首個單個中藥品種的《何首烏安全用藥指南》[42]，首次將中藥安全性(肝損傷)研究與防控從“以藥找毒”到“因人避毒”轉變，推動了中藥安全性(肝損傷)向精準醫(yī)學的邁進。其二，2020年，面向社會公眾, 成功研發(fā)并上線運行首個安全用藥(重點為HILI)信息查詢網(wǎng)絡共享共創(chuàng)平臺“安全藥問”, 實現(xiàn)HILI由公眾到臨床一體化的社會機制[43]。其三，除ALT、AST等傳統(tǒng)HILI生物標志物外，近年來還發(fā)現(xiàn)了凋亡指數(shù)、谷氨酸脫氫酶、高遷移率組蛋白1、HLA相關基因等[44-45]新型潛在的HILI生物標志物，助力HILI的診療與防控。

中藥發(fā)生肝損傷的風險因素眾多，主要包括“人”、“藥”、“用”三個方面?！叭恕奔椿颊弑旧怼禺愘|(zhì)體質(zhì)，包括免疫狀態(tài)、代謝酶、基礎疾病、性別、年齡等因素?！八帯奔此幬锉旧?，一方面為藥物的固有毒性，另一方面由于炮制不當、偽品混用、儲藏不當?shù)仍驅е碌闹兴庂|(zhì)量不合格。“用”即不合理用藥，包括藥不對證、不合理配伍、不合理的劑量與療程等。總之，應當加快構建HILI“識毒-用毒-防毒-解毒”藥物警戒防控體系，構建以“客觀辨識-成因機制解析-風險防控”一體化應對的中藥藥物警戒技術體系，最終使HILI從“尚不明確”到可防可控[9,46-47]。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊燕、葛斐林負責起草文章；黃倩、曾銳、張馨月負責收集及分析資料；孫琴負責擬定寫作思路，修改文章關鍵內(nèi)容并最后定稿。