吳麗賢， 鄭偉強， 韓煥欽

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 感染內科， 廣東 湛江 524001

慢性HBV感染是我國肝細胞癌(HCC)發(fā)生的主要原因，HCC是慢性HBV感染者死亡的主要原因之一，預防和減少HCC的發(fā)生是降低慢性HBV感染者遠期病死率的關鍵措施[1-4]。HBV感染者發(fā)生HCC的危險因素包括肝硬化、合并糖尿病、HCC家族史、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素、基因型C型、HBV DNA高載量等[2]。針對上述危險因素，通過抗病毒治療降低HBV DNA載量和HBsAg滴度，延緩肝纖維化的進展，是降低HBV感染者HCC發(fā)生的關鍵措施，也是臨床實踐中較容易控制的因素。

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]推薦選用強效低耐藥的藥物抗病毒，推薦恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)或IFNα作為一線藥物。ETV和TDF在降HCC風險方面明確優(yōu)于拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯、替比夫定等耐藥率更高的非一線藥物[5]。

抗病毒治療除考慮其有效性和安全性，還應兼顧其降HCC風險的效果，尤其在HCC發(fā)生風險較高的慢性乙型肝炎(CHB)患者時。在眾多抗病毒藥物中，明確何種抗病毒藥物更有助于降低HCC的發(fā)生風險，非常重要；目前國際上對這個問題雖然取得不少研究進展，但仍存在較大的爭議[6]。本文就一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF和IFNα，降低HBV相關HCC發(fā)生風險的作用作一綜述。

1 抗病毒藥物降低HBV感染者發(fā)生HCC的風險

1.1 核苷(酸)類似物(NUC)

1.1.1 LAM Liaw等[7]2004年發(fā)表的一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行組臨床研究，首次以高級別循證醫(yī)學證據證實NUC抗病毒藥物可降低CHB患者HCC發(fā)生的風險。該研究共納入651例CHB患者，隨訪32.4個月(中位時間)后，安慰劑組HCC發(fā)生率為7.4%，而LAM的發(fā)生率僅為3.9%。此后，國內外大量研究[1-3]表明NUC抗病毒藥物治療CHB均可降低發(fā)生HCC的風險。

1.1.2 ETV ETV于2005年在我國上市，其具有強效性和低耐藥性，但降低HCC風險的效果在早期沒有受到過多關注。2013年日本一項回顧性隊列研究[8]納入472例CHB患者作為ETV實驗組，1143例未治療的CHB作為對照組，利用傾向性評分匹配消除了其組間基線差異，匹配出316對患者，結果 ETV 組和對照組5年累積 HCC發(fā)病率分別為 3.7%和13.7%，證實了ETV顯著降低HCC的發(fā)生風險。后續(xù)大量研究進一步證實了ETV可降低HCC風險[6]。

目前認為HBV相關HCC的發(fā)病機制，首先由于HBV在肝細胞內與人體染色體整合，整合后的肝細胞易于受刺激而發(fā)生轉化；大部分HCC在肝硬化的基礎上發(fā)生，HCC的發(fā)生與肝硬化和HBV持續(xù)升高密切相關[9]。各種NUC抗病毒的作用機制有所不同，但均為競爭抑制HBV的合成，通過長期抑制HBV的復制，減少肝臟和血液中HBV DNA含量，減少整合型的HBV，同時顯著降低CHB患者肝硬化的臨床進展，從而降低HCC發(fā)生風險。因此強效低耐藥的NUC更有助于降低HBV感染者發(fā)生HCC的風險[5]。

1.2 ETV與TDF降低HCC風險之爭 TDF于2014年在我國上市，近5～10年才在國內外廣泛應用，多項研究[10-11]亦證實了TDF的降癌作用。

ETV和TDF抗病毒療效均十分確切且耐藥率極低，是目前國內外治療CHB使用最多的抗病毒藥物。何者更能降低HCC的風險，從而減輕CHB患者和國家的醫(yī)療負擔非常重要。

2018年9 月JAMAOncology發(fā)表了韓國的一項大樣本回顧性隊列研究[12]，開啟一線抗病毒藥物降低HCC風險差異的熱點探討。該研究使用傾向性評分匹配出韓國10 923對患者，匹配的兩組患者年齡、性別、肝硬化、社會經濟狀態(tài)、健康水平、吸煙、糖尿病和高血壓等8個變量的基線特征一致，經ETV或TDF治療后，TDF組HCC年發(fā)生率顯著低于ETV組(0.64/100 vs 1.06/100)，TDF組HCC的發(fā)生風險顯著低于ETV組。該研究引發(fā)國際肝病學術界熱議。Zhang等[13]發(fā)表評述認為研究中匹配的基線變量未包括“HCC家族史”這個重要的影響HCC發(fā)生的因素，可能導致結果偏倚。作者Choi等[14]發(fā)文回復， “HCC家族史”是患者的主觀回憶，受被調查者的年齡和文化程度影響，故研究中僅納入客觀變量。

2019年4月JournalofHepatology發(fā)表了同為韓國的一項回顧性隊列研究[15]，納入2897例CHB患者(ETV組1484例，TDF組1413例)，發(fā)現(xiàn)ETV組和TDF組HCC的年發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。2020年Gut發(fā)表了韓國一項納入7015例CHB的隊列研究[16]，發(fā)現(xiàn)TDF和ETV在降低HCC風險方面無顯著差異。尤其在白種人的一些研究[17-18]顯示TDF和 ETV的降癌風險無差異。

然而，目前為止，大部分的研究，以及所有薈萃分析[19-25]均提示，TDF降低HCC風險的作用優(yōu)于ETV，尤其在亞裔CHB患者當中；尚無研究發(fā)現(xiàn)TDF降HCC效果劣于ETV。盡管如此，目前尚無多中心、隨機對照研究確認兩者對HCC發(fā)生概率影響的差異，循證依據尚弱。筆者認為，實際選擇藥物時，患者的基礎情況(如年齡、腎功能、基礎病)、對藥物的耐受性、經濟可承受性、患者HCC發(fā)生風險預計，應考慮入內。

1.3 TAF TAF是TDF的一種藥物前體，進入肝細胞后水解形成替諾福韋，肝細胞內的替諾福韋經過磷酸化，形成藥理學活性代謝產物二磷酸替諾福韋。Ⅲ期臨床試驗顯示TAF比TDF具有更強的抗病毒效果，更好的腎臟和骨骼安全性[26]。

TAF于2018年底在我國上市，國內外用于治療CHB的時間較短，目前有關TAF降HCC風險方面的研究極少。在一項Ⅲ期藥物臨床試驗[27]當中，對比了TAF和TDF降低HCC風險的作用，1632例CHB患者隨訪4年，TDF組和TAF組分別有9例、6例發(fā)生HCC，兩組HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；但在非肝硬化亞組當中，統(tǒng)計學分析提示TAF組的標準化發(fā)病比下降(n=5)，而TDF組未下降(n=6)，故研究認為非肝硬化患者使用TAF可能更有助于降低HCC風險，但需更多樣本量進一步證實。

新近另一項研究[28]納入了2117例CHB患者，其中TDF組1832例，TAF組285例， TAF組HCC的年發(fā)生率為1.19/100，TDF組為1.66/100，兩組差異無統(tǒng)計學意義。

從目前很有限的研究來看，TAF降低發(fā)生HCC風險的作用不劣于TDF；在非肝硬化患者，TAF降低發(fā)生HCC風險的效果可能優(yōu)于TDF，但需更多的研究進一步證實。綜上所述，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他NUC降低發(fā)生HCC風險的效果優(yōu)于TAF，但TAF降低發(fā)生HCC風險的效果是否最優(yōu)，有待進一步研究證實。

實際上，完全病毒學應答，將HBV DNA控制至高靈敏HBV DNA檢測不到的程度，比非完全病毒學應答更顯著降低HCC的風險[29]，而TAF比TDF完全病毒學應答率更高，抑制病毒作用更強[30]，或能解釋TAF降HCC風險作用似乎優(yōu)于TDF。

1.4 IFNα 有研究[31]表明IFNα單用或聯(lián)合NUC，比起單用NUC，不僅能使更多的患者容易獲得臨床治愈，且有利于改善CHB的遠期預后，包括減少HCC的發(fā)生。

IFNα不同于NUC，除了抗病毒，還有免疫調節(jié)和抗腫瘤作用[32]，IFNα對病毒復制的整個周期如進入、轉錄、翻譯、組裝、釋放等均有抑制作用，同時誘導產生多種抗病毒蛋白；IFNα還可增強HBV特異性細胞毒性T淋巴細胞的功能，在誘導細胞凋亡方面優(yōu)于NUC[33]。IFNα更有助于減少肝硬化、HCC的發(fā)生[34-35]。此外，IFNα還可抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖，解釋了其對HCC術后預防HCC復發(fā)的作用[36]。

Liang等[37]對兩組CHB患者隨訪近5年，其中僅應用NUC組177例CHB患者中10例發(fā)生HCC；而曾應用PEG-IFNα治療組，153例中僅發(fā)生1例HCC。從而認為使用PEG-IFN治療HCC發(fā)病率低于NUC。

一項納入1247例CHB患者的回顧性研究[38]，隨訪5.2 年，僅應用NUC治療組(n=370)有13例發(fā)生HCC，而曾使用IFNα治療的IFNα組(n=877)僅5例發(fā)生HCC，因此認為無論是否有肝硬化，基于IFNα治療降低 HCC風險的作用優(yōu)于單用NUC。

Li等[39]的研究納入119 對單獨應用PEG-IFNα或ETV治療的CHB患者，隨訪5年，PEG-IFNα治療組患者5 年內均未發(fā)生HCC，而ETV組在隨訪第4、5年時分別有2例和1例發(fā)生HCC。

一項回顧性研究[35]納入682 例CHB患者僅用NUC治療，430 例應用PEG-IFNα單獨或聯(lián)合NUC治療，平均隨訪5.41年，NUC和IFNα組分別有29例(29/682)和2例(2/430)發(fā)生HCC，IFNα組的HCC總累積發(fā)病率明顯低于NUC組。

上述有限的、較低級別的證據表明：IFNα治療比起單用NUC抗病毒，更有助于降低發(fā)生HCC風險，改善遠期預后。

需要注意的是，IFNα不適用于失代償期肝硬化患者的治療，而NUC適用于任何情形的CHB患者，一些IFNα與NUC降癌作用的對照研究中，IFNα組患者基線的肝功能和一般情況比NUC組患者好，其基線的HCC預計發(fā)生率不匹配，也可能造成結果的偏倚。所以，仍然需要循證級別更高的隨機對照研究進一步闡明。

就目前研究而言，在可及的藥物中，IFNα聯(lián)合NUC可能是HCC發(fā)生高風險患者或HBsAg滴度較低有功能性治愈意向人群的最佳選擇。然而，許多問題還未明確，如非肝硬化或代償期肝硬化，何者使用IFNα受益更多； IFNα聯(lián)合NUC，NUC應選擇何種，IFNα聯(lián)合TAF能否實現(xiàn)“強強聯(lián)合”，均有待更多的研究進一步闡明。而且，在考慮IFNα給患者帶來遠期受益的同時，還需綜合考慮IFNα治療期間的不良反應，患者的耐受性和經濟負擔。

2 總結

HBV相關HCC是CHB患者重大的醫(yī)療和經濟負擔，明確現(xiàn)有的抗病毒藥物當中，何者更有利于降低HCC風險從而改善遠期預后非常重要。就目前循證級別有限的研究來看，在所有一線抗病毒藥物當中，包含IFNα的抗病毒方案可能最有利于降低HCC發(fā)生的風險，尤其是HCC高風險患者，應考慮使用。在NUC當中，TDF和ETV對比的研究最多，爭議最激烈，目前為止，可能更多研究提示TDF降HCC風險優(yōu)于ETV，但實際選擇藥物時，患者的基礎情況(如年齡、腎功能、基礎病)、對藥物的耐受性、經濟可承受性、患者HCC發(fā)生風險預計，均應考慮入內。有限的研究表明TAF降HCC風險的作用不劣于TDF。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳麗賢負責收集、分析資料，撰寫綜述;鄭偉強負責綜述內容設計；韓煥欽負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。