李 江， 代 星 ， 田大治， 蔣文濤， 沈中陽(yáng)

1 天津市第一中心醫(yī)院 肝移植科， 天津 300110； 2 天津醫(yī)科大學(xué) 一中心學(xué)院， 天津 300110

慢加急性肝衰竭(ACLF)臨床表現(xiàn)不同于失代償性肝硬化，通常是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由于某些誘因?qū)е略诙虝r(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肝功能的急劇惡化。ACLF表現(xiàn)為肝功能衰竭伴或不伴有肝外的器官功能衰竭，通常短時(shí)間內(nèi)病死率較高[1-2]。也有證據(jù)顯示，該類疾病存在病程可逆的情況，一部分患者能夠恢復(fù)到ACLF之前的狀態(tài)。但如果病情沒(méi)有得到改善，則預(yù)后不佳。ACLF的患者有出現(xiàn)多器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)如果病情得不到改善，病死率非常高。對(duì)于該類患者，在多器官功能衰竭出現(xiàn)之前存在一個(gè)很短的移植窗口期，應(yīng)該考慮盡早行肝移植救治[3-4]。因此，了解ACLF的疾病進(jìn)程并早期預(yù)測(cè)ACLF的預(yù)后非常重要。

1 ACLF定義的演變

目前，人們對(duì)于ACLF提出多種定義[5-7]。第一個(gè)對(duì)ACLF的系統(tǒng)性定義出現(xiàn)在2009年的亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)，專家們?cè)跁?huì)議上達(dá)成共識(shí)。ACLF的定義為：已經(jīng)被診斷或者未被診斷的患有慢性肝臟疾病的患者，如果發(fā)生急性肝損傷，有黃疸(膽紅素>5 mg/dL)以及凝血障礙(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5)并且4周內(nèi)有腹水或是肝性腦病的發(fā)生。膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值的數(shù)值沒(méi)有上限[8]。亞太肝病學(xué)會(huì)以ACLF調(diào)查團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，重新定義了ACLF。新的定義增加了28 d內(nèi)高病死率的內(nèi)容[8]。歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)ACLF的定義是以ACLF綜合征出現(xiàn)的3個(gè)重要特點(diǎn)為基礎(chǔ)，即急性肝功能失代償(納入標(biāo)準(zhǔn))，肝外器官功能衰竭(由SOFA-CLIF評(píng)分定義)和28 d內(nèi)高病死率[9]。歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)ACLF的定義包括了肝外的器官功能衰竭，而亞太肝病學(xué)會(huì)的定義卻沒(méi)有。世界胃腸病組織也對(duì)ACLF做了定義，其中包括了無(wú)肝硬化的慢性肝臟疾病，其余內(nèi)容與歐洲肝病學(xué)會(huì)保持一致[10]。

2 ACLF疾病的進(jìn)展和預(yù)后

充分了解ACLF的進(jìn)程是很有必要的。如果患者的病情在治療后能得到恢復(fù)，就不需要進(jìn)行肝移植術(shù)。如果在多器官功能衰竭出現(xiàn)之前，患者病情惡化或無(wú)明顯改善，則需要考慮早期肝移植。無(wú)論是改善或者惡化，ACLF的進(jìn)展可能都是快速的。Gustot等[11]發(fā)現(xiàn)，在48 h內(nèi)，ACLF中有40%的患者病情出現(xiàn)了顯著的進(jìn)展，在第3～7天，有近乎14.7%的患者出現(xiàn)了顯著的進(jìn)展，這些患者在第8～28天時(shí)，病程進(jìn)展相對(duì)緩慢。相比于入院時(shí)的病情分級(jí)來(lái)說(shuō)，在第3天到第7天的病情分級(jí)能夠更好的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。ACLF患者中81%的患者，第3～7天的病程分級(jí)與最終的病程分級(jí)是一致的。因?yàn)锳CLF的病情短時(shí)間進(jìn)展迅速，所以在出現(xiàn)多器官功能衰竭之前，判斷患者是否需要肝移植，并且確?；颊卟挥瞄L(zhǎng)時(shí)間的等待移植供體是十分重要的。多器官功能衰竭是ACLF患者預(yù)后不良的主要因素，伴隨著衰竭器官數(shù)目的增加(代表著有更高的疾病分級(jí))，患者預(yù)后也會(huì)相應(yīng)的變差。來(lái)自歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于ACLF的定義同樣涵蓋了肝外器官功能衰竭，并且歐洲肝病學(xué)會(huì)的慢性肝衰竭評(píng)分比亞太肝病學(xué)會(huì)關(guān)于ACLF的定義更為標(biāo)準(zhǔn)[10]。器官功能衰竭評(píng)分由6個(gè)變量組成，每一個(gè)器官功能衰竭有多種分類，越嚴(yán)重的衰竭評(píng)分越高，SOFA評(píng)分也出現(xiàn)了變動(dòng)，器官功能衰竭的定義見(jiàn)表1。ACLF的患者被劃分為：無(wú)ACLF(患者無(wú)器官功能衰竭或單一的非腎性器官功能衰竭，肌酐<1.5 mg/dL)；1級(jí)ACLF(患者出現(xiàn)單純腎衰竭或者有1個(gè)器官功能衰竭且血清肌酐在1.5～1.9 mg/dL)；2級(jí)ACLF(患者有2個(gè)器官功能衰竭)；3級(jí)ACLF(患者有3個(gè)或者更多的器官功能衰竭)[9]。無(wú)ACLF的患者在28 d內(nèi)和90 d內(nèi)的病死率分別1.9%和10%，1級(jí)ACLF分別是23%和41%，2級(jí)分別是31%和55%，3級(jí)分別是74%和78%，病死率隨分級(jí)升高逐漸遞增[9]。

ACLF不是單一的一種病癥，既有慢性過(guò)程又有急性誘因。急性誘因包括急性病毒性肝炎、非肝源性感染、酒精或藥物導(dǎo)致的肝損傷、手術(shù)以及基礎(chǔ)肝病(乙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝炎)的急劇加重[12]。急性酒精中毒與患者不良的預(yù)后相關(guān)。Shalimar等[13]分析了213例來(lái)自印度德里的ACLF患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有77例(33.3%)是由于持續(xù)性的飲酒導(dǎo)致的急性加重，有39例是由于感染急性戊型肝炎而病情進(jìn)展。病因?qū)W具有獨(dú)立的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。與戊型肝炎組12.8%的病死率相比，酒精組的病死率是54%。Shalimar等[13]發(fā)現(xiàn)，相比于有明確的慢性肝病病史的患者，病史隱匿患者的病死率更高(53.5%vs 33.9%)。一份來(lái)自Sarin’s團(tuán)隊(duì)的研究[4]顯示，沒(méi)有全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的ACLF患者有更好的預(yù)后，在7 d內(nèi)SIRS和敗血癥的發(fā)生率分別為75%和8%，病死率在無(wú)SIRS的人群中是42.8%，而在有SIRS的人群中是65%。

3 肝移植在ACLF治療中的進(jìn)展

3.1 肝移植治療ACLF的時(shí)機(jī) ACLF的特點(diǎn)是病情進(jìn)展迅速，若涉及到多個(gè)器官功能的受損，短期內(nèi)病死率高，在等待肝移植期間的病死率可高達(dá)67%[14]。ACLF患者的28 d內(nèi)病死率高于其他慢性肝病患者且易患感染，若不行移植手術(shù)，早期生存率極低[15-16]。目前普遍認(rèn)為肝移植治療ACLF的窗口期較短，應(yīng)該盡可能在病程早期進(jìn)行治療。Lin等[17]和Pamecha等[14]提出，ACLF患者盡量在入院1周內(nèi)完成肝移植相關(guān)的檢查評(píng)估。另有研究[18]指出，3級(jí)ACLF患者若在平均9 d的時(shí)間內(nèi)完成肝移植，其術(shù)后1年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未移植的患者，與1級(jí)、2級(jí)ACLF患者無(wú)明顯差異。即使3級(jí)ACLF患者在入院時(shí)患有嚴(yán)重的膿毒血癥等無(wú)法進(jìn)行肝移植，也應(yīng)在治療的1周內(nèi)評(píng)估其反應(yīng)性，以決定下一步是否肝移植[19]。本院曾對(duì)17例因停用核苷酸類似物致ACLF患者進(jìn)行肝移植手術(shù)，患者平均中位等待時(shí)間為5 d，術(shù)后僅1例患者因腹腔感染死亡，1年內(nèi)總體生存率94.1%[20]。

綜上所述,ACLF患者在1周左右的時(shí)間內(nèi)接受肝移植的評(píng)估是最合適的時(shí)機(jī)。但在臨床工作中， MELD評(píng)分才是決定移植手術(shù)時(shí)機(jī)的主要參考因素。而由于該評(píng)分沒(méi)有考慮到腦、循環(huán)及呼吸衰竭的因素，所以會(huì)出現(xiàn)患者病情危重卻達(dá)不到優(yōu)先分配的情況[21]。于是有研究[19]將MELD評(píng)分作為ACLF患者行移植手術(shù)的重要參考指標(biāo)，其認(rèn)為MELD評(píng)分> 28,AARC評(píng)分>10并且出現(xiàn)嚴(yán)重肝性腦病的患者，在排除明確膿毒癥或多器官功能衰竭的情況下可以早期行肝移植治療。

3.2 肝移植在治療ACLF中的爭(zhēng)議 雖然短期內(nèi)行肝移植對(duì)ALCF患者預(yù)后有一定改善，但是對(duì)于某些重癥患者，肝移植并不能提高其生存率。Knaak等[22]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者插管并且處于低劑量的血管活性藥物維持下，其1年內(nèi)生存率只有19%。Petrowsky等[23]發(fā)現(xiàn)，在169例肝移植患者中，MELD評(píng)分>40的患者只有22%的生存率。Umgelter等[24]分析了MELD和SOFA評(píng)分持續(xù)增高的23例患者，其中的8例有3個(gè)或者4個(gè)器官功能衰竭，10例在進(jìn)行腎替代治療并且全部使用呼吸機(jī)和血管活性藥物。這些患者3個(gè)月和1年的病死率分別是39%和54%。但也有研究[25]顯示，對(duì)于ALCF 3級(jí)患者，術(shù)前高M(jìn)ELD評(píng)分不會(huì)影響術(shù)后1年內(nèi)的生存率，然而這些患者均出現(xiàn)了并發(fā)癥并且平均住院時(shí)間更長(zhǎng)。

因此，ACLF患者行肝移植術(shù)存在相對(duì)禁忌證，有相關(guān)研究指出，關(guān)于ACLF患者不適合進(jìn)行肝移植的情況如下：(1)晚期氮質(zhì)血癥，即血清肌酐> 4 mg/dL或肌酐在基線基礎(chǔ)上上升300%或需要腎臟替代治療[26]；(2)呼吸衰竭(嚴(yán)重的呼吸衰竭，P/F值<150)或者需要呼吸機(jī)支持>72 h[27]；(3) 任何時(shí)間出現(xiàn)4個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭；(4)活動(dòng)期的消化道出血；(5)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需要?jiǎng)┝? 3 mg/h的去甲腎上腺素維持[28]。對(duì)于這類患者是否行肝移植術(shù)，沒(méi)有既定的排除標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)依靠個(gè)人的選擇。一些患者開(kāi)始情況有所改善，也許在之后會(huì)進(jìn)一步惡化，并且有死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于該類患者如需行肝移植手術(shù)，需要更多謹(jǐn)慎評(píng)估。

3.3 過(guò)渡治療對(duì)于ACLF的價(jià)值 ACLF患者肝細(xì)胞的損傷很大程度是受 “細(xì)胞因子爆發(fā)”作用的驅(qū)動(dòng)。肝衰竭發(fā)生之后，伴隨多種細(xì)胞因子、小分子量毒素以及血管活性因子水平的升高[8]。此外，腸道細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素和代謝產(chǎn)物也造成對(duì)機(jī)體的損傷，這些毒素不僅造成對(duì)肝臟的損傷，同時(shí)也剝奪肝臟再生和修復(fù)的有利環(huán)境。釋放的毒素還會(huì)引發(fā)成全身炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答功能的喪失，導(dǎo)致重要臟器功能障礙，最終影響全身主要臟器的功能[29]。人工肝可以清除患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)以及毒性物質(zhì)，從而起到保護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代肝臟的作用[29-31]。

人工肝支持療法是指用于支持ACLF患者肝臟修復(fù)治療或是幫助ACLF患者順利等到肝移植手術(shù)的過(guò)渡治療[32]。有關(guān)ACLF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，人工肝治療可以顯著改善患者的肝性腦病、肝腎綜合征、循環(huán)功能障礙和免疫功能障礙的情況，但對(duì)于非移植患者的生存率沒(méi)有顯著改善[33]。而2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(RELEIF/HELIOS)的數(shù)據(jù)也未能顯示人工肝治療ACLF可以改善患者的生存率。RELIEF實(shí)驗(yàn)[34]比較分析了分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)和標(biāo)準(zhǔn)治療，發(fā)現(xiàn)MARS組有更好的肌酐值、膽紅素值和肝性腦病的改善。然而，2組患者28 d內(nèi)的病死率相似。HELIOS實(shí)驗(yàn)比較了分級(jí)血漿分離和吸附(FPSA)和標(biāo)準(zhǔn)治療，發(fā)現(xiàn)在28 d內(nèi)二者生存率沒(méi)有差別；但MELD評(píng)分>30的患者有生存獲益。最近有研究[35]顯示，針對(duì)ACLF 2、3級(jí)的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療與MARS治療，MARS治療組患者14 d病死率為9.5%，而標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組的病死率為50%。相關(guān)研究[36-37]顯示，人工肝支持系統(tǒng)能夠使ACLF患者獲益。Ling等[38]提出，通過(guò)治療降低MELD評(píng)分能夠改善患者肝移植術(shù)后的生存率。過(guò)渡治療也許能幫助ACLF患者達(dá)到適合肝移植的狀態(tài)，然而，這需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)

綜上所述，肝移植時(shí)機(jī)應(yīng)該在ACLF疾病的早期，尤其在敗血癥和多器官功能衰竭出現(xiàn)之前。患有ACLF的患者短期內(nèi)病死率高，同時(shí)，重癥ACLF如果不做移植預(yù)后也很差。目前，肝移植術(shù)對(duì)于ACLF是安全有效的治療選擇。然而，對(duì)于重癥ACLF的患者是否行肝移植仍是有爭(zhēng)議的，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。同時(shí)，伴有多器官功能衰竭的患者通常移植后的效果較差。因?yàn)锳CLF的病程是一個(gè)既復(fù)雜又不斷變化的過(guò)程，所以需要個(gè)體化的選擇肝移植治療。一旦決定需要肝移植，則盡量爭(zhēng)取在肝移植的最佳時(shí)機(jī)即病程的第1周進(jìn)行。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李江負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；代星、田大治、蔣文濤參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；沈中陽(yáng)負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。