黃秀秀

【摘要】目的：探索美羅培南治療白血病化療后粒細(xì)胞缺少伴感染的臨床效果，并分析其耐藥性。方法：選擇2020年6月至2021年6月收治的82例粒細(xì)胞缺少伴感染患兒作為觀察對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組41例用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，觀察組41例用美羅培南治療，評估療效，觀察用藥前和用藥后炎癥指標(biāo)，記錄癥狀改善時間及不良反應(yīng)，比較兩組耐藥性。結(jié)果：觀察組治療總有效率為95.12%，與對照組治療總有效率85.37%對比無明顯差異（P >0.05）。兩組患兒用藥后的 C 反應(yīng)蛋白、白介素-6降低（P <0.05）;觀察組用藥后炎癥指標(biāo)與對照組相比明顯降低（P <0.05）。觀察組不良反應(yīng)率為12.20%，與對照組不良反應(yīng)率17.07%對比無明顯差異（P >0.05）。觀察組對革蘭陰性、陽性菌的耐藥率分別為12.50%、13.33%，與對照組革蘭陰性、陽性菌的耐藥率20.00%和25.00%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。結(jié)論：美羅培南在白血病化療后粒細(xì)胞缺少伴感染患兒中治療效果突出，同時能改善炎癥指標(biāo)及癥狀，不易產(chǎn)生耐藥性。

【關(guān)鍵詞】美羅培南;白血病;粒細(xì)胞缺少;感染;耐藥性

【中圖分類號】R73. R54【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）06-0008-04

The efficacy and drug resistance of meropenem in the treatment of granulocytic deficiency associated with infection after chemother- apy in leukemia

Huang Xiu-xiu

Pediatrics， Kaiyuan Langdong Hospital， Guangxi Medical University， Nanning 530024， China

【Abstract】Objective：Exploring the clinical e?ect of meropenem in the treatment of leukemia with gran- ulocyte de?ciency and infection after chemotherapy，and analyzing its drug resistance.Method：Eighty-two chil- dren with agranulocytosis and infection were selected as observation objects，and they were divided into 2 groups according to the random number table method.41 cases in the control group were treated with cefoperazone sodium and sulbactam sodium，and 41 cases in the observation group were treated with meropenem. The curative e?ect was evaluated，observe the inflammatory indicators before and after the medication，record the time of symptom improvement and adverse reactions，and compare the resistance of the two groups.Result：The total e?ective rate of treatment in the observation group was 95.12%，compared with the total e?ective rate of 85.37% in the con- trol group，there was no signi?cant di?erence（P>0.05）.The levels of [C-reactive protein（CRP）and interleukin-6（IL-6）] were decreased in the two groups after treatment（P<0.05）;compared with the control group，the in- flammatory indexes in the observation group after treatment were signi?cantly decreased（P<0.05）. The adverse reaction rate in the observation group was 12.20%，compared with 17.07% in the control group，there was no sig- ni?cant di?erence（P>0.05）. The drug resistance rates of gram-negative and gram-positive bacteria in the ob- servation group were 12.50% and 13.33%，respectively，compared with 20.00% and 25.00% of gram-negative andgram-positive bacteria in the control group，there was no signi?cant di?erence（P>0.05）. Conclusion：Mero- penem has an outstanding therapeutic e?ect in children with agranulocytosis and infection after chemotherapy for leukemia. It can also improve inflammation indicators and symptoms，and is not easy to develop drug resistance.

【Key words】Meropenem;Leukemia;Lack ofgranulocytes;Infect;Drug resistance

白血病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，其中化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、放射線及遺傳因素與白血病發(fā)病相關(guān)。白血病分化程度可分為急性、慢性白血病，其中急性白血病在兒童中發(fā)病率高。目前，針對白血病患兒通常采取免疫治療、靶向治療及化療等，其中以化療最常見。研究表明[1-2]，化療能減輕白血病患兒癥狀，緩解病情，但化療后毒副作用多，常見惡心、嘔吐、貧血及粒細(xì)胞減少等。粒細(xì)胞減少會增加患兒感染風(fēng)險，粒細(xì)胞缺乏伴感染會進一步加重病情，導(dǎo)致病情惡化，威脅患兒生命。因此，針對白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染患兒，及時給予有效抗菌藥物治療尤為必要。既往臨床多選擇廣譜、強力抗菌藥，經(jīng)驗性用藥雖有一定效果，但效果欠佳。美羅培南屬碳青霉烯類抗菌藥，且抗菌譜廣，目前在各種重癥感染、重度呼吸道感染中效果理想[3-4]。但美羅培南是否能讓白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染患兒獲益尚不明確。鑒于此，本研究納入82例患兒進行分組觀察，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

納入2020年6月至2021年6月收治的82例白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染患兒。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41例。觀察組中男25例，女16例;年齡4～11（7.35±2.59）歲。對照組中男23例，女18例;年齡4～12（7.62±2.64）歲。兩組患兒臨床資料相仿（P>0.05），有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合粒細(xì)胞減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及醫(yī)院感染標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）年齡3～14歲;（3）腋溫>38.5℃或腋溫>35℃超1 h 及以上;（4）預(yù)計生存時間>6個月;（5）患兒監(jiān)護人知情，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2 d 內(nèi)有抗菌藥物治療史;（2）存在嚴(yán)重肝、腎功能損傷;（3）對本研究藥物過敏者。

1.2方法

對照組采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960113，規(guī)格1.0 g）治療，劑量40～80 mg/kg，用0.9%氯化鈉溶液100 mL稀釋后靜脈滴注，每12 h給藥1次。觀察組采用美羅培南（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，國藥準(zhǔn)字H20140702，規(guī)格0.5 g）治療，劑量為20～40 mg/kg，用0.9%氯化鈉溶液100 mL稀釋后靜脈滴注，每8 h給藥1次。兩組患者均給予7～14d，即1個療程。兩組患者用藥過程中，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20123003，規(guī)格150μg/支），劑量2～5μg/kg，直至中性粒細(xì)胞>1.0×109/L;同時給予丙種球蛋白400 mg/kg，給藥1次即可。

1.3觀察指標(biāo)

（1）炎癥指標(biāo)。于用藥前后采集患兒晨間空腹靜脈血3 mL，按3500r/min離心15min，取上層血清凍存在-80℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）指標(biāo)水平。

（2）臨床癥狀。記錄體溫恢復(fù)時間、炎癥吸收時間、細(xì)菌轉(zhuǎn)陰時間及住院時間。

（3）不良反應(yīng)。包括惡心、嘔吐、頭痛及食欲不振等。

（4）耐藥性。對比兩組耐藥情況。

1.4療效評估標(biāo)準(zhǔn)

參照《急性髓系白血病治療的專家共識》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估。痊愈為患兒癥狀完全消失，體溫和血像檢查正常，炎癥吸收。顯效為患兒癥狀顯著改善，體溫基本恢復(fù)正常，炎癥吸收明顯。有效為患兒癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥有所吸收，體溫降低，但不明顯。無效為患兒癥狀未改善，體溫?zé)o改變或升高，仍存在炎癥。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)均用 SPSS 22.0軟件進行處理和分析。計數(shù)資料用[ n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料用（ ±s）表示，采用 t檢驗。以 P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組與對照組治療總有效率（95.12%比85.37%）對比，觀察組略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組炎癥指標(biāo)對比

兩組用藥前 CRP、IL-6指標(biāo)對比，無明顯差異（P>0.05）;兩組患兒用藥后，炎癥指標(biāo)降低（P<0.05），與對照組相比，觀察組炎癥指標(biāo)顯著降低（P<0.05），見表2。

2.3兩組癥狀改善時間對比

觀察組體溫恢復(fù)時間、炎癥吸收時間、細(xì)菌轉(zhuǎn)陰時間及住院時間與對照組相比更短（P<0.05），見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)對比

兩組患兒用藥期間，未發(fā)生肝、腎功能損傷。觀察組中，出現(xiàn)2例惡心嘔吐，2例食欲不振，1例頭痛。對照組中，出現(xiàn)3例惡心嘔吐，2例食欲不振，2例頭痛。觀察組與對照組不良反應(yīng)率（12.20%比17.07%%）對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.391，P =0.532）。

2.5兩組耐藥情況對比

82例患者中，明確病原菌76例，其中觀察組39例，對照組37例。觀察組對革蘭陽性桿菌耐藥率為13.33%（2/15），對革蘭陰性桿菌耐藥率為12.50%（3/24），低于對照組患兒對革蘭陽性菌耐藥率25.00%（3/12）和對革蘭陰性菌耐藥率20.00%（5/25），但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.01），見表4。

3 討論

白血病是臨床常見惡性腫瘤，該癥起病急驟，臨床癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、明顯出血、骨或關(guān)節(jié)疼痛等癥狀?；熓侵委煱籽〉目煽渴侄?，但化療會抑制機體內(nèi)正常造血功能，即骨髓抑制，增加感染、出血風(fēng)險，甚至可導(dǎo)致器官衰竭，危及生命[8]。骨髓抑制的典型表現(xiàn)是白細(xì)胞減少，其中以中性粒細(xì)胞降低最顯著。研究表明，中性粒細(xì)胞降低至絕對值<1.5×109/L即為粒細(xì)胞減少癥，當(dāng)絕對值<0.5×109/L 為粒細(xì)胞缺乏癥[9]。粒細(xì)胞缺少可引起多種并發(fā)癥，其中以感染最常見，粒細(xì)胞缺少后伴感染會增加治療難度，延長住院時間，增加治療費用，影響預(yù)后。因此，需積極給予抗菌藥物治療。

近年來，隨著抗菌藥物廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性增加，從而增加了抗感染治療難度。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉屬第三代頭孢菌素，其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。血液病患者伴感染后，細(xì)菌是主要病原體，且尤以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為主[10]。美羅培南亦屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、多重耐藥菌等致病菌有強效抗菌作用。美羅培南可穿透革蘭陰性菌和革蘭陽性菌細(xì)胞壁，并與其細(xì)胞壁上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁合成，從而實現(xiàn)有效抗菌。美羅培南具有較強穩(wěn)定性，對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶水解作用均可耐受，能抑制細(xì)菌耐藥性。不僅如此，美羅培南能在 C-2位側(cè)鏈位置導(dǎo)入弱堿性基因，一方面能強化藥物對革蘭陰性菌的抗菌活性，另一方面能減輕藥物對中樞神經(jīng)及腎臟毒性[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率略高于對照組，但并無明顯差異，證實美羅培南與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均是治療白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染患兒的有效藥物。

細(xì)菌感染作為血液腫瘤患兒化療后常見合并癥，化療引起的中性粒細(xì)胞缺及免疫功能低下可繼發(fā)感染，而感染是導(dǎo)致患兒死亡的重要并發(fā)癥之一?；熯^程中，細(xì)菌、病毒或真菌感染均可引起發(fā)熱。另外，腫瘤細(xì)胞溶解亦會引起發(fā)熱，甚至有部分患者的發(fā)熱源并不明確。通過血培養(yǎng)則能判斷機體是否存在細(xì)菌感染。 CRP是一種急性時相蛋白，該指標(biāo)增高與細(xì)菌感染相關(guān)， CRP通常在組織損傷、急性炎癥發(fā)作數(shù)小時內(nèi)迅速升高，且有成倍增長趨勢，但其與結(jié)核感染、病毒感染無關(guān)[12]。 IL-6是由淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞等產(chǎn)生，當(dāng)機體發(fā)生感染和急性炎癥時升高，當(dāng)炎癥或感染減輕時降低[13]。徐璐等[14]研究證實，IL-6和激活素A在急性白血病化療后感染患者中呈高表達。劉穎等[15]研究結(jié)果顯示，兒童急性白血病化療后骨髓抑制合并感染IL-6、CRP指標(biāo)均明顯高于非感染患兒，且隨著感染程度加重， IL-6、CRP 指標(biāo)隨之升高。本研究中，觀察組用藥后IL-6、CRP 指標(biāo)均明顯低于對照組，且體溫恢復(fù)時間、炎癥吸收時間、細(xì)菌轉(zhuǎn)陰時間及住院時間較對照組相比，明顯縮短，提示與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相比，美羅培南能更快減輕白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染患兒感染程度，緩解癥狀，推測原因可能與美羅培南對革蘭陰性菌具有更強的抗菌活性有關(guān)。兩組患兒在用藥期間，并未發(fā)生嚴(yán)重肝、腎損害，僅出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)及頭痛不良反應(yīng)，未經(jīng)特殊處理，停藥后自行消失，觀察組不良反應(yīng)率與對照組比較，無明顯差異，提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與美羅培南治療白血病化療后粒細(xì)胞減少伴感染的安全性相當(dāng)。研究表明，耐藥菌株往往存在多種耐藥機制，對不同碳青霉烯藥物耐藥機制存在一定差異[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的耐藥率略高于對照組，但并無明顯差異，提示美羅培南在白血病化療后粒細(xì)胞缺少伴感染患兒中不易誘導(dǎo)耐藥，原因是美羅培南可通過兩種途徑穿透細(xì)胞膜外膜，即便缺少其中任何一種途徑，仍不影響其抗菌活性;加之美羅培南對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶水解作用均可耐受，能抑制細(xì)菌耐藥性，故耐藥性更低。

綜上所述，美羅培南治療白血病化療后粒細(xì)胞缺少伴感染患兒，能短時間內(nèi)減輕感染，改善癥狀，療效突出，耐藥性低，安全性高。

參考文獻

[1]? 郝青，甄長青，劉蕓，等.白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者 PCT、SAA、CRP 檢測的臨床意義[J].徐州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，40（2）：142-145.

[2]? 張鵬鵬，王麗娜，李明，等.惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染的臨床特征及危險因素分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2020，28（2）：323-330.

[3]? 羅少華，羅騫.美羅培南與亞胺培南/西司他丁在治療重癥感染患者中的安全性 Meta 分析[J].中國抗生素雜志，2019，44（8）：968-974.

[4]? 王紅霞.美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療重度呼吸道感染的效果比較[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2018，22（23）：125-127.

[5]? 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南[J].中華腫瘤雜志，2017，39（11）：868-878.

[6]? 汪復(fù).實用抗感染治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：102.

[7]? 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病學(xué)組.急性髓系白血病治療的專家共識（第一部分）[J].中華血液學(xué)雜志，2009，30（6）：429-431.

[8]? 董洪婧，彭慶峰，張奎，等.急性白血病患者醫(yī)院感染的危險因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（16）：3724-3726.

[9]? 呂振慧，蔣樹勤，孟昭升.白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴真菌感染患者抗菌藥物的應(yīng)用研究[J].實用癌癥雜志，2017，32（6）：982-985.

[10]? 常文嬌，陳莉，戴媛媛，等.血液病患者血流感染病原菌分布及耐藥性分析[J].臨床輸血與檢驗，2019，21（4）：413-417.

[11]? 翟靜，李向欣.美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效及其對炎性因子、動脈血氣分析指標(biāo)的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2018，26（10）：110-114.

[12]? 吳惠強，杜為強.降鈣素原與 C-反應(yīng)蛋白測定在白血病患兒化療后感染中的診療臨床價值[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2015，43（8）：48-50.

[13]? 李海波，陳靜嫻，冼朝麗.血清vWF、IL-6、PCT 及凝血功能指標(biāo)在急性白血病合并感染患者診斷中的應(yīng)用[J].海南醫(yī)學(xué)，2021，32（5）：580-583.

[14] 徐璐，蘇群豪，王嬌，等. IL-6和 PCT 與 Activin-A 對急性白血病患者化療后感染的診斷價值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2020，30（4）：531-535.

[15]? 劉穎，陳艷，萬葉明，等. CRP 與 PCT 和 IL-6早期診斷兒童急性白血病化療期間骨髓抑制合并感染的臨床價值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2020，30（18）：2855-2858.

[16]? 郭海霞，夏焱，歐陽穎，等.碳青霉烯類治療兒童白血病粒細(xì)胞缺乏感染52例臨床療效觀察[J].實用癌癥雜志，2007，22（6）：626-628.

[17]? 劉周，徐晨，管世鶴.碳青霉烯耐藥腸桿菌耐藥機制及臨床傳播特征分析[J].中華傳染病雜志，2019，37（3）：171-173.

（收稿日期：2021-10-15）