李滬生，黃鳳，高玉婷，王一焱，王佳琪，吳靜*

本研究價值：

本研究系統(tǒng)評價了在術前不同糖化血紅蛋白（HbA1c）水平條件下行心臟手術對患者預后的影響，旨在為心外科術前血糖控制提供循證依據(jù)。通過對國內(nèi)外35項原始研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)：當術前HbA1c＜5.5%時，患者發(fā)生術后早期死亡的風險可下降61%；當HbA1c＜6.5%時，發(fā)生胸骨感染、腦血管事件和急性腎損傷的風險分別降低52%、30%和22%，同時術后住院時間平均減少0.93 d。臨床醫(yī)務人員可參照本研究結果，加強對高血糖風險患者術前HbA1c的評估與篩查。

據(jù)報道，2020年中國心血管外科年手術總量已超22萬例［1］，在需要行心臟手術的患者中20%～30%合并糖尿病［2］。研究指出，圍術期血糖控制不佳會增加術后發(fā)生主要不良事件的風險，且無論患者是否確診糖尿病，術前血糖異常均可作為心臟外科術后不良結局的危險因素［3］。糖化血紅蛋白（HbA1c）不同于測得即刻血糖的空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（PPG），其反映受試者近2～3個月的血糖整體控制情況，因此術前HbA1c被推薦用作具有高血糖風險患者的診斷指標［4］?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］首次將HbA1c≥6.5%作為確診糖尿病的診斷依據(jù)；美國糖尿病協(xié)會（ADA）診療指南［6］指出，當HbA1c≤7.0%時，可降低患者出現(xiàn)糖尿病相關并發(fā)癥的風險。目前部分學者明確了HbA1c在接受心臟手術的糖尿病和非糖尿病群體中具有臨床應用價值，但均存在一定局限性，如各研究HbA1c分界值沒有統(tǒng)一標準、研究多采用回顧性觀察性設計、單個研究樣本量較小導致缺乏足夠統(tǒng)計效能等。針對以上問題，本研究通過Meta分析方法系統(tǒng)評價心臟手術前包括正常血糖穩(wěn)態(tài)、糖調(diào)節(jié)受損和高血糖在內(nèi)的不同HbA1c水平對成人心臟手術患者預后的影響，為患者術前血糖控制提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 按照系統(tǒng)綜述和Meta分析首選報告條目［7］（PRISMA聲明）規(guī)定流程進行。計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、Medline、EMBase、The Cochrane Library。檢索詞為主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞包括“心臟手術/冠狀動脈搭橋術/冠狀動脈旁路移植術/瓣膜手術/瓣膜置換術”“高血糖/血糖控制/血糖波動/血糖變異/糖化血紅蛋白/糖基化血紅蛋白”。英文檢索詞包括“cardiac surgery/cardiac procedures/heart surgery/coronary artery bypass grafting/CABG/valve surgery/valve replacement”“hyperglycemia/glycemic control/glucose variability/glycated hemoglobin/glycosylated hemoglobin/HbA1c”。同時對所納入研究的參考文獻進行二次擴大檢索。檢索時限為2000年1月1日至2021年9月10日。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）國內(nèi)外已公開發(fā)表的文獻，語種為英文或中文；（2）研究對象：行心臟手術的患者，年齡≥18歲；（3）研究內(nèi)容：可提取患者術前HbA1c水平對心臟手術預后影響的臨床研究；（4）研究設計：病例-對照研究、前瞻性或回顧性隊列研究；（5）要求資料完整、數(shù)據(jù)可比，結局指標包括但不限于術后早期（30 d內(nèi)）死亡率、并發(fā)癥（包括急性腎損傷、胸骨感染、腦血管事件、心肌梗死等）發(fā)生率和術后住院時間。排除標準：（1）將HbA1c作為連續(xù)性變量進行研究的文獻；（2）重復收錄的文獻（相同文獻納入1篇）；（3）通過各種途徑無法獲取全文的文獻；（4）數(shù)據(jù)無法直接使用且不能轉換的文獻；（5）紐卡斯爾-渥太華量表［8］（Newcastle—Ottawa Scale，NOS）評分＜6分的文獻。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)并交叉核對。采用NOS對文獻進行質(zhì)量評價，包括樣本選擇、可比性、結果可靠性3個維度，共計8個條目，滿分9分，評定等級分為Ⅰ、Ⅱ兩個等級（＞6分為Ⅰ級，≤6分為Ⅱ級），排除評分＜6分的文章。若意見相左，則通過討論或咨詢第3名研究人員予以確定。對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、國家/地區(qū)、樣本量、平均年齡與性別、糖尿病確診比例、心臟手術類型與占比、術前HbA1c分界值及參考標準等。對于信息不足的研究，可通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取或驗證數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4.1對納入文獻進行統(tǒng)計分析，以森林圖呈現(xiàn)Meta結果。視所納入原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組探討成人心臟手術患者在術前不同HbA1c水平條件下的預后情況，每個亞組須至少有2篇文獻。預后指標為連續(xù)性變量的，效應量用均數(shù)差（MD）表示；預后指標為二分類變量的，效應量用相對危險度（RR）表示；各效應指標均以95% CI表示。納入研究結果之間的異質(zhì)性分析采用RevMan軟件默認的Q檢驗法（α=0.05），計算I2值。當I2≤50%且P≥0.05時，認為研究間具有同質(zhì)性；當I2＞50%且P＜0.05時，認為研究間存在異質(zhì)性，可只行描述性分析。為了更好地解釋同一預后指標各個亞組內(nèi)和亞組間的差異，均選擇隨機效應模型進行分析。對各預后指標繪制倒漏斗圖以檢驗發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與質(zhì)量評價 通過上文描述的檢索方法進行檢索，共檢索出8 351篇文獻，剔除重復文獻共1 551篇，經(jīng)初步篩查得到118篇，仔細閱讀全文后，排除未通過HbA1c水平對患者術前血糖狀態(tài)進行評估的研究及缺乏結局指標、無法獲取全文、重復發(fā)表或未發(fā)表的文獻等，共剔除83篇，最后得到35篇文獻［9-43］，合計35 826例研究對象，檢索流程見圖1。應用NOS對文獻質(zhì)量進行評價，35篇文獻中，29項為Ⅰ級，6項為Ⅱ級。納入文獻基本資料及文獻質(zhì)量評價結果見表 1～2。

表1 納入文獻基本資料Table 1 Basic data of included articles

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Procedure of articles enrollment

2.2 Meta分析結果

2.2.1 早期死亡率 有32篇文獻［9-35，37-39，41-42］探討了術前HbA1c水平對成人心臟術后早期死亡率的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者術后早期死亡情況，最終分成6個亞組。以5.5% 為術前 HbA1c界值的亞組所納入的 4 篇文獻［9，27，30，39］間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=29%，P=0.24），Meta分析結果顯示，術前HbA1c＜5.5%組患者成人心臟術后早期死亡率低于HbA1c≥5.5%組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.39，95% CI（0.18，0.84），P=0.02〕。以6.0%為術前HbA1c界值的亞組所納入的 7 篇文獻［9，14，17，20，27，35，39］間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=55%，P=0.04），Meta分析結果顯示，以6.0%為術前HbA1c界值的亞組患者成人心臟術后早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。以6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前HbA1c界值的亞組分別納入 10 篇文獻［9，11，13，16，20，22，27-28，31，39］、22 篇文 獻［9-10，12，15，18-21，23-27，29，32-34，37-39，41-42］、7 篇 文 獻［16，19，23，26-27，33，39］、7 篇文獻［19，23，25-27，33，39］，各亞組文獻間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜55%，P＞0.05），Meta分析結果顯示，以6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前HbA1c界值的亞組患者成人心臟術后早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖2。2.2.2 胸骨感染 有 21 篇文獻［9-13，15-17，19-22，24，28-29，31，33-34，37-38，41］探討了術前HbA1c水平對患者成人心臟術后發(fā)生胸骨感染的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者成人心臟術后出現(xiàn)胸骨感染的情況，排除納入文獻＜2篇的亞組，最終形成5個亞組。以6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前HbA1c界值的亞組分別納入 3 篇文獻［9，17，20］、8 篇文獻［9，11，13，16，20，22，28，31］、14 篇 文 獻［9-10，12，15，19-21，24，29，33-34，37-38，41］、3篇文獻［16，19，33］、2 篇文獻［19，33］，各亞組的文獻間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）。Meta分析結果顯示，術前HbA1c＜6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%組患者成人心臟術后胸骨感染率分別低于HbA1c≥6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%組，差異均有統(tǒng)計學意義〔RR=0.47，95% CI（0.24，0.91），P=0.02；RR=0.48，95% CI（0.34，0.69），P＜0.000 1；RR=0.37，95% CI（0.26，0.52），P＜0.000 01；RR=0.22，95% CI（0.13，0.35），P＜0.000 01；RR=0.23，95% CI（0.14，0.38），P＜0.000 01〕，見圖 3。

圖2 術前糖化血紅蛋白水平對成人心臟手術后早期死亡率影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the association of preoperative glycosylated hemoglobin with early postoperative mortality in adults undergoing cardiac surgery

圖3 術前糖化血紅蛋白水平對成人心臟手術后發(fā)生胸骨感染影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the association of preoperative glycosylated hemoglobin with postoperative sternal wound infection in adults undergoing cardiac surgery

表2 隊列研究偏倚風險評價結果（分）Table 2 Results of risk of bias assessment for included cohort studies

2.2.3 腦血管事件 共 24 篇文獻［10-11，13，15-20，22，24-25，28-29，31，33-37，39-41，43］探討了術前HbA1c水平對成人心臟手術后發(fā)生腦血管事件的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者術后發(fā)生腦血管事件的情況，排除納入文獻＜2篇的亞組，最終形成5個亞組。以6.0% 為術前 HbA1c界值的亞組所納入的 4 篇文獻［17，20，35，39］間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=64%，P=0.04），Meta結果顯示，以6.0%為術前HbA1c界值的亞組患者成人心臟術后腦血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。以6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前 HbA1c界值的亞組分別納入 10 篇文獻［11，13，16，20，22，28，31，36，39-40］、13 篇 文 獻［10，15，18-20，24-25，29，33-34，37，39，41］、4篇文獻［16，19，33，39］、5 篇文獻［19，25，33，39，43］，各亞組的文獻間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）。Meta分析結果顯示，術前HbA1c＜6.5%、7.0%、7.5%、8.0%組患者成人心臟術后腦血管事件發(fā)生率分別低于HbA1c≥6.5%、7.0%、7.5%、8.0%組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.70，95% CI（0.52，0.94），P=0.02；RR=0.52，95% CI（0.39，0.69），P＜0.000 01；RR=0.50，95% CI（0.32，0.80），P=0.003；RR=0.47，95% CI（0.29，0.75），P=0.002〕，見圖4。

圖4 術前糖化血紅蛋白水平對成人心臟手術后發(fā)生腦血管事件影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the association of preoperative glycosylated hemoglobin with adverse cerebrovascular events in adults undergoing cardiac surgery

2.2.4 急性腎損傷 共 25 篇文獻［10-11，13，15-22，24-25，28-31，33-37，39，41，43］探討了術前 HbA1c水平對成人心臟術后發(fā)生急性腎損傷的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者心臟術后發(fā)生急性腎損傷的情況，最終形成6個亞組。以5.5%、6.0%為術前 HbA1c界值的亞組所納入的 2篇文獻［30，39］、4篇文獻［17，20，35，39］間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05）。Meta 分析結果顯示，以5.5%為術前HbA1c界值的亞組患者成人心臟術后急性腎損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術前HbA1c＜6.0%組患者成人心臟術后急性腎損傷發(fā)生率低于HbA1c≥6.0%組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.40，95% CI（0.18，0.92），P=0.03〕。 以 6.5%、7.0%、7.5%、8.0% 為術前 HbA1c界值的亞組分別納入 9 篇文獻［11，13，16，20，22，28，31，36，39］、14 篇 文 獻［10，15，18-21，24-25，29，33-34，37，39，41］、4 篇文獻［16，19，33，39］、5 篇文獻［19，25，33，39，43］，各亞組的文獻間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）。Meta分析結果顯示，術前HbA1c＜6.5%、7.0%、7.5%、8.0%組患者成人心臟術后急性腎損傷發(fā)生率分別低于HbA1c≥6.5%、≥7.0%、≥7.5%、≥8.0%組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.78，95% CI（0.71，0.84），P＜0.000 01；RR=0.66，95% CI（0.55，0.78），P＜0.000 01；RR=0.73，95% CI（0.65，0.82），P＜0.000 01；RR=0.75，95% CI（0.67，0.84），P＜0.000 01〕，見圖 5。

2.2.5 心肌梗死 共 16 篇文獻［10，15-22，24-25，28，34-36，40］探討了術前HbA1c水平對成人心臟術后發(fā)生心肌梗死的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者術后發(fā)生心肌梗死的情況，最終形成5個亞組。以6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前HbA1c界值的亞組分別納入 3 篇文獻［17，20，35］、6 篇文獻［16，20，22，28，36，40］、9 篇 文 獻［10，15，18-21，24-25，34］、2 篇 文 獻［16，19］、2 篇文獻［19，25］，各亞組的文獻間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）。Meta分析結果顯示，以6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%為術前HbA1c界值的亞組患者成人心臟術后心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖6。

圖6 術前糖化血紅蛋白水平對成人心臟手術后發(fā)生心肌梗死影響的森林圖Figure 6 Forest plot of the association of preoperative glycosylated hemoglobin with postoperative myocardial infarction in adults undergoing cardiac surgery

2.2.6 術后住院時間 共 13 篇文獻［9-13，15，17，20，29，32，34，36，41］探討了術前HbA1c水平對成人心臟術后住院時間的影響。視原始研究對術前HbA1c分界值的劃定情況，分亞組比較不同HbA1c水平條件下患者成人心臟術后住院時間，最終形成3個亞組。以6.0%、6.5%、7.0%為術前HbA1c界值的亞組分別納入 3 篇文獻［9，17，20］、5 篇文獻［9，11，13，20，36］、8 篇文獻［9-10，12，15，29，32，34，41］，3 個亞組納入的文獻無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）。Meta分析結果顯示，術前HbA1c＜6.0%、6.5%、7.0%組患者成人心臟術后住院時間短于HbA1c≥6.0%、6.5%、7.0%組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.61，95% CI（-1.23，0.00），P=0.05；MD=-0.93，95% CI（-1.58，-0.29），P=0.005；MD=-0.81，95% CI（-1.11，-0.51），P＜0.000 01〕，見圖 7。2.3 偏倚風險 對以術后早期死亡率為預后指標的研究繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚恩熙，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖8。

圖7 術前糖化血紅蛋白水平對成人心臟手術后住院時間影響的森林圖Figure 7 Forest plot of the association of preoperative glycosylated hemoglobin with the length of hospital stay in adults undergoing cardiac surgery

圖8 以術后早期死亡率為預后結局指標研究的發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Funnel plot assessing the publication bias of included studies about the association of preoperative glycosylated hemoglobin undergoing early postoperative mortality in adult cardiac surgery

3 討論

糖化血紅蛋白不受短時血糖波動影響，是評價長期糖代謝狀態(tài)的可靠標志物，可作為評估高血糖相關并發(fā)癥發(fā)生風險的有效指標［44］。目前部分學者已經(jīng)探究了術前HbA1c水平與成人心臟手術預后的關系，但各研究對高HbA1c水平的定義不一致，分界值劃分標準不盡相同。本研究在全面收集國內(nèi)外相關文獻的基礎上，根據(jù)血糖控制程度將研究分層，通過Meta分析方法系統(tǒng)評價術前HbA1c水平對患者心臟手術預后的影響。

TENNYSON等［3］指出，無論患者是否合并糖尿病，術前HbA1c均是心臟手術后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率的有效預測因子。OEZKUR等［45］通過隊列研究得出結論，術前HbA1c≥6%是冠狀動脈旁路移植術后患者急性腎損傷和早期死亡的高風險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，當術前HbA1c＜5.5%時，患者心臟手術后出現(xiàn)早期死亡的相對風險下降61%（P＜0.05），與各亞組術前HbA1c水平較高組的患者相比，低水平組患者術后早期死亡率均不同程度下降。相關研究認為，當機體長期處于高血糖狀態(tài)時，組織細胞對葡萄糖的攝取利用率下降，引發(fā)糖基化反應生成晚期糖基化終產(chǎn)物并堆積，進而促進炎性因子釋放，被巨噬細胞吞噬的糖化低密度脂蛋白形成泡沫細胞和粥樣硬化斑塊使血管狹窄、組織灌注受累，易造成缺血缺氧性損傷，最終導致術后不良結局發(fā)生［46-48］。

通過對成人心臟手術后并發(fā)癥發(fā)生情況的Meta分析發(fā)現(xiàn)，當術前HbA1c＜6.5%時，患者發(fā)生胸骨感染、腦血管事件和急性腎損傷等術后并發(fā)癥的相對風險分別降低52%、30%和22%，同時術后住院時間平均減少0.93 d（P＜0.05）。各亞組分析結果顯示，患者術前血糖控制情況越差，心臟手術后總體預后越差，當患者術前HbA1c≥8.0%時，即處于糖尿病失代償期時，胸骨感染、腦血管事件和急性腎損傷的發(fā)生率分別升至對照組的3.70倍、2.64倍和1.25倍（P＜0.05）。在術后心肌梗死發(fā)生率差異的比較中，術前HbA1c水平較低組的總體發(fā)生率低于高水平組，這可能與長期處于高血糖狀態(tài)的患者術后更易發(fā)生氧化應激反應，炎性遞質(zhì)及氧自由基加重心肌細胞及心功能損傷有關［49-50］，但本Meta分析中各亞組比較的結果無統(tǒng)計學意義，故仍需更多臨床證據(jù)來證實。

隨著心臟外科手術技術的進步，成功率不斷提高，合并多臟器疾病、基礎免疫力差、高齡患者的手術需求愈發(fā)增多。為降低成人心臟手術患者早期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率、提升圍術期轉歸質(zhì)量和治療成本效益，術前對合并糖尿病或非糖尿病的患者進行HbA1c檢測是必不可少的；對HbA1c高值的患者，應結合其臨床表現(xiàn)和臟器功能，對是否需要進行術前血糖優(yōu)化干預后再行擇期心臟手術進行權衡；對于術前HbA1c≥8.5%的患者，《圍術期血糖管理專家共識（快捷版）》建議推遲手術以降低圍手術期風險［51］。

綜上所述，通過對35篇文獻匯總形成的大樣本數(shù)據(jù)進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，成人心臟手術前血糖控制越好則發(fā)生術后并發(fā)癥的風險越小、預后越好，當術前HbA1c＜5.5%時，患者發(fā)生術后早期死亡的相對風險下降61%；當HbA1c＜6.5%時，患者發(fā)生胸骨感染、腦血管事件和急性腎損傷等術后并發(fā)癥的相對風險分別降低52%、30%和22%，同時術后住院時間平均減少0.93 d。臨床醫(yī)務人員可參照本研究結果，加強對高血糖風險患者進行術前HbA1c的評估與篩查，對于血糖控制不良的可行擇期心臟手術的患者，應及早給予有效血糖干預措施以達到改善患者預后的目的。

作者貢獻：李滬生負責撰寫、修訂論文，統(tǒng)計學處理、結果分析與解釋；李滬生、吳靜負責文章構思與研究設計；黃鳳負責研究可行性分析；高玉婷、王一焱、王佳琪負責數(shù)據(jù)收集、整理；黃鳳、吳靜負責文章質(zhì)量控制及審校；吳靜對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。