鄭忠輝 鄭皓 王旭 謝楠 喬春林

【摘要】 目的：觀察自擬補腎填精壯骨方治療骨質疏松的效果及對骨代謝、骨轉換指標水平的影響。方法：以2016年4月-2019年11月遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院診治的原發(fā)性骨質疏松癥（POP）患者162例為研究對象，隨機分為兩組。對照組給予碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療，觀察組進行辨證論治基礎上予以補腎填精壯骨方治療。觀察并比較治療前及治療3、6個療程后，兩組患者的骨密度（BMD）、骨代謝指標、骨轉換指標變化情況;分析BMD與骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（CTX-1）的相關性。結果：治療3、6個療程后兩組BMD均較治療前增加（P<0.05），治療6個療程后，觀察組BMD明顯高于對照組（P<0.05）;治療后兩組血清鈣（Ca）、磷（P）及堿性磷酸酶（ALP）水平較治療前無顯著變化（P>0.05），兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組OC較治療前均有顯著增加（P<0.05），CTX-1均有顯著下降（P<0.05），治療6個療程后，觀察組OC、CTX-1均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）;相關性分析顯示，POP患者的BMD與OC呈正相關（r=0.351，P=0.020），BMD與CTX-1呈負相關（r=-0.452，P=0.016）。結論：補腎填精壯骨方治療骨質疏松癥可顯著提升效果，可有效減少骨量流失，能改善骨轉換、骨代謝失衡狀態(tài)，增加骨質疏松癥患者的骨密度。

【關鍵詞】 補腎填精壯骨方 骨質疏松 骨代謝 骨轉換指標

Clinical Observation of Self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the Treatment of Osteoporosis/ZHENG Zhonghui， ZHENG Hao， WANG Xu， XIE Nan， QIAO Chunlin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 095-099

[Abstract] Objective： To observe the effect of self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the treatment of osteoporosis and its effect on bone metabolism and bone turnover. Method： From April 2016 to November 2019， ?162 patients with primary osteoporosis （POP） treated in the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into two groups. The control group was treated with Calcium Carbonate D3 Tablets combined with Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection， and the observation group was treated with Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe on the basis of syndrome differentiation. The changes of bone mineral density （BMD）， bone metabolism and bone turnover were observed and compared between the two groups before treatment and after 3 and 6 courses of treatment; the correlation between BMD and Osteocalcin （OC）， type Ⅰ collagen cross-linked C-terminal peptide （CTX-1） was analyzed. Result： BMD in both groups increased after 3 and 6 courses of treatment compared with before treatment （P<0.05）. After 6 courses of treatment， BMD in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）; after treatment， there were no significant changes in the levels of serum calcium （Ca）， phosphorus （P） and alkaline phosphatase （ALP） compared with those before treatment （P>0.05）， there were no significant differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， OC in both groups increased significantly （P<0.05）， CTX-1 decreased significantly （P<0.05）， after 6 courses of treatment， OC and CTX-1 in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）; correlation analysis showed that BMD was positively correlated with OC （r=0.351， P=0.020）， and BMD was negatively correlated with CTX-1 （r=-0.452， P=0.016）. Conclusion： Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe can improve the curative effect of osteoporosis， reduce the loss of bone mass， improve the state of bone turnover and imbalance of bone metabolism， and increase the bone density of patients with osteoporosis.

[Key words] Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe Osteoporosis Bone metabolism Bone turnover index

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110034， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.023

原發(fā)性骨質疏松癥（POP）為骨科常見疾病，其發(fā)病機制主要為骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)退行性病理改變，屬于全身代謝性疾病，可增加骨脆性、減少骨量、破壞骨微結構。流行病學研究表明，在我國POP發(fā)病率可達到12.34%，而合并發(fā)生骨折占比可達到9.8%，對人們的生活質量及健康構成嚴重威脅[1-2]。目前POP的主要治療方法為藥物保守治療，西藥如阿侖膦酸鈉維D3片、阿侖膦酸鈉片、碳酸鈣D3均可快速起到療效，但同時也伴有較多的不良反應。補腎填精壯骨中藥是在傳統(tǒng)中醫(yī)基礎理論指導下，集治療與預防于一體的中醫(yī)診治方法，目前相關研究認為補腎填精壯骨中藥對POP能夠起到較好的治療作用[3-4]。本研究以遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院治療的162例POP患者為研究對象，觀察補腎填精壯骨中藥治療POP的臨床效果及對骨代謝、骨轉換指標的影響，現(xiàn)將本研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院骨科2016年4月-2019年

11月診治的162例POP患者為研究對象，隨機分為觀察組（n=81）與對照組（n=81）。試驗過程遵照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行）》、赫爾辛基宣言[5]。診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照《中國骨質疏松癥建議診斷標準（第二稿）》進行制訂[6-7]。納入標準：（1）治療前未服用過鈣爾奇D、補腎填精壯骨中藥;（2）無急、慢性肝、腎疾病;（3）無甲狀腺、甲狀旁腺功能異常及糖尿病;（4）患者未患有腫瘤及接受放、化療治療。排除標準：（1）伴有嚴重感染;（2）伴有凝血功能障礙;（3）對本研究過程中應用的藥物過敏或存在用藥禁忌證;（4）伴有精神類疾病、抑郁癥;（5）處于哺乳期、妊娠期女性;（6）患者正接受其他藥物治療，未經(jīng)洗脫期直接參與研究者。該研究方案已通過本院醫(yī)學倫理委員會審查并獲得批準（倫理號：201658）。向患者交代試驗過程、治療用藥及注意事項，患者知情后自愿參加試驗研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予以碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療。（1）碳酸鈣D3片（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950029，規(guī)格：每片含鈣600 mg/維生素D3 125 IU）口服，1片/次，2次/d，7 d為1個療程，共治療6個療程。（2）注射用唑來膦酸濃溶液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma SChweiz AG，批準文號：進口藥品注冊證號H20150049，規(guī)格：4 mg/瓶）4 mg+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈輸注，輸注時間≥15 min，治療期間患者接受1次注射治療。觀察組予以補腎填精壯骨方（自擬方）治療，組成：焦三仙20 g、田三七9 g、益母草10 g、淫羊藿20 g、骨碎補20 g、萊菔子20 g、丹參15 g、黃芪60 g、紫河車12 g、蛇床子10 g、續(xù)斷12 g、補骨脂15 g，根據(jù)具體辨證情況進行藥物加減，1劑/d，加水煎煮至400 mL，分早晚兩次口服，200 mL/次，7 d為一個療程，治療6個療程。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）骨密度（BMD）：所有患者于治療前、治療3個療程后、治療6個療程后，檢測患者右股骨頸、腰椎正位（L2～4）BMD，使用DPX-MD型測量儀（由美國MaDison生產(chǎn)），每部位測量兩次取平均值。（2）骨代謝指標：包括血清堿性磷酸酶（ALP）、磷（P）、鈣（Ca）。于治療前、治療3個療程后、治療6個療程后，采集5 mL空腹肘靜脈血，置于EDTA抗凝真空采血管內(nèi)，進行血清分離，置于冰箱內(nèi)保存待檢（-20 ℃）。使用全自動生化分析儀（日本OlympusAu600型）檢測。（3）骨轉換指標：包括Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（CTX-1）、骨鈣素（OC）。采集方法同（2），應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測CTX-1，試劑盒由德國羅氏診斷公司提供。應用放射免疫分析法檢測OC，試劑盒由天津協(xié)和醫(yī)學生物工程有限公司提供。（4）骨密度與骨轉換指標之間相關性分析：分析BMD與OC、CTX-1的相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理 試驗數(shù)據(jù)應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（x±s）表示，應用SNK-q檢驗比較治療前后數(shù)據(jù)，應用獨立樣本t檢驗比較組間數(shù)據(jù)，應用配對t檢驗比較組內(nèi)數(shù)據(jù);BMD與OC、CTX-1的相關性應用Pearson相關性分析。檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男45例，女36例;年齡60～79歲，平均（71.53±7.67）歲;病程1～12年，平均（6.64±2.02）年。對照組男44例，女37例;年齡61～80歲，平均（70.89±8.12）歲;病程1～10年，平均（6.36±2.13）年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨密度檢測結果比較 治療前兩組BMD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3、6個療程后兩組BMD均較治療前增加，治療6個療程后，觀察組BMD明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組骨代謝指標比較 治療前兩組骨代謝指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組血清Ca、P、ALP水平較治療前均無顯著變化（P>0.05），兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組骨轉換指標比較 治療前兩組骨轉換指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組OC均有顯著增加，CTX-1均有顯著下降（P<0.05）;治療6個療程后，觀察組OC、CTX-1改善幅度均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 骨密度與骨轉換指標的相關性 Pearson相關性分析顯示，POP患者的BMD與OC呈正相關（r=0.351，P=0.020），BMD與CTX-1呈負相關（r=-0.452，P=0.016）。

3 討論

祖國醫(yī)學并無骨質疏松的病名，屬“骨萎”“骨痹”等范疇，認為其發(fā)病主要責之脾腎兩臟，脾腎虧虛，血虛失運，則脈絡瘀阻、筋骨失調(diào)。腎藏精，主骨生髓，中醫(yī)認為腎與骨關系密切，腎精充則髓?；性矗瑥亩茏甜B(yǎng)骨骼;反之，腎精虧則髓海化生乏源，不能濡養(yǎng)骨骼，不榮則痛，從而出現(xiàn)骨骼關節(jié)疼痛。腎虛患者一般多有下丘腦-垂體軸功能減退[8-9]，導致機體雌激素水平降低，繼而使單位體積骨組織含量下降，發(fā)生骨質疏松。故腎虛為骨質疏松發(fā)生的根本原因。治療應以補腎強骨、填精活血為大法，降低此病發(fā)病[10]?！秲?nèi)經(jīng)》中有論述：“骨痿者補腎以治之”，POP發(fā)病為腎虛所致，其本在腎，故治療關鍵應從腎論治，重在通絡活血健脾。方中補腎壯骨中藥紫河車、淫羊藿、蛇床子、骨碎補具有活血止痛、填精益髓之功，用以滋補先天;脾胃為人體氣血生化之源，因虛致瘀，所以方中輔以焦三仙、益母草、田三七、丹參、黃芪以消食和胃、通絡活血、益氣健脾，用以滋補后天，同時具有促進循環(huán)、改善蛋白質吸收及骨代謝局部微環(huán)境的作用。諸藥相合達到先后天共補，通絡活血、補腎健脾，氣血陰陽并調(diào)，對骨質疏松起到治療作用?，F(xiàn)代藥理學研究表明，骨碎補中含有大量骨碎補總黃酮，作用于機體可起到活血止痛、補腎強骨的功效[11-12]，其通過益氣生精補腎，充養(yǎng)骨髓，從而起到減輕疼痛、疏通經(jīng)脈的作用，在治療POP中有重要的應用價值[13]。目前關于補腎填精壯骨中藥的臨床研究結果表明，補腎填精壯骨中藥可顯著提高患者骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，提高治療POP效果。而關于該類中藥治療POP過程中對骨代謝、骨轉換指標水平變化影響的情況具有較少的研究，因此難以對補腎填精壯骨中藥治療POP后的效果進行有效評價。

本研究結果顯示，補腎填精壯骨中藥可明顯提高BMD，療效確切，治療3、6個療程后，兩組的BMD均明顯增加，而觀察組治療6個療程后BMD明顯高于對照組，提示與碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療比較，補腎填精壯骨中藥提高BMD的遠期療效更為顯著。鈣爾奇屬于復合制劑，主要成分有維生素D、碳酸鈣，機體內(nèi)鈣、磷的正常代謝需要維生素D的參與，而鈣主要維持人體骨骼系統(tǒng)功能正常運行，同時對骨質形成有促進作用。唑來膦酸濃溶液可抑制破骨細胞活性，在骨吸收過程中阻礙破骨細胞的生理功能，有效修復溶骨性病灶，減慢破骨病變。文獻[14]研究證實，短期內(nèi)口服鈣爾奇雖可起到抑制骨吸收、促進骨形成的效應，但也只能作為基礎治療藥物，遠期療效并不顯著，且較高的血鈣水平會引起一系列并發(fā)癥。同時唑來膦酸濃溶液的副反應是增加頜骨壞死風險，因此藥物安全性有待進一步研究。現(xiàn)代藥理學研究證實，補骨脂、續(xù)斷、淫羊藿等補腎填精壯骨中藥可有效抑制骨吸收，提高骨細胞蛋白質含量，促進成骨細胞增殖，利于修復骨小梁結構，改善臨床癥狀[15-16]。長期服用無明顯不良反應，并促進骨密度增加。研究發(fā)現(xiàn)，血清Ca、P、ALP水平雖可一定程度上反映體內(nèi)骨轉化過程，但其特異性、靈敏性不高，尤其對治療早期POP的療效評價無顯著意義[17]。本研究表明，經(jīng)治療后兩組血清Ca、P、ALP表達水平均無顯著改變，提示血清Ca、P、ALP指標水平用來評價治療POP效果缺乏特異性、靈敏性。補腎填精壯骨中藥可明顯抑制骨吸收，促進骨形成，改善骨轉換狀態(tài)。本研究結果提示，治療后兩組的OC均顯著上升、CTX-1均明顯下降，治療6個療程后，觀察組OC及CTX-1均優(yōu)于對照組。OC屬于非膠原蛋白，在骨組織中含量豐富，其濃度水平可敏感地反映骨代謝狀態(tài)，成骨細胞活性，骨形成速率，其主要作用為調(diào)節(jié)骨轉換、控制軟骨礦化速率、維持正常礦化速率[18-19]。其水平越高，說明體內(nèi)成骨細胞活性增加、骨形成速率提高，可促進骨形成，當骨吸收大于骨形成時，就會引起POP發(fā)病[17]。因此補腎填精壯骨中藥通過提高體內(nèi)OC濃度水平對骨形成產(chǎn)生促進作用是治療POP的重要機制。CTX-1可作為反映Ⅰ型膠原分解的特異性指標，而Ⅰ型膠原在分解過程中會形成末端肽、吡啶交聯(lián)物，均可反映骨吸收情況[20]。因此CTX-1可作為特異性反映骨吸收狀態(tài)的指標，CTX-1表達水平越高，說明骨吸收速率明顯加快，骨量丟失越多。本研究結果顯示，觀察組治療后CTX-1水平明顯下降，提示補腎填精壯骨中藥治療POP的另一重要機制為通過下調(diào)CTX-1表達水平而抑制骨吸收完成的，因此骨轉化指標OC、CTX-1可作為有效評估治療POP后效果的有效指標。本研究結果表明，POP患者BMD與OC值呈正相關變化，與CTX-1呈負相關（P<0.05）。因此與骨代謝指標比較，OC、CTX-1用以評價治療POP效果具有更高的價值，可作為POP治療過程中的評價指標。

綜上所述，補腎填精壯骨中藥治療骨質疏松癥可顯著提升效果，可有效減少骨量流失，能改善骨轉換、骨代謝失衡狀態(tài)，增加骨質疏松癥患者的骨密度。但本研究尚存在一些局限，目前關于補腎填精壯骨中藥治療的優(yōu)勢及基礎理論已得到大量臨床研究證實，但缺乏隨機對照、前瞻性臨床研究，有待完善設計開展多中心研究以得到驗證性、標準的治療方案。

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（收稿日期：2021-10-26） （本文編輯：占匯娟）