王謀琛?李佳

摘要：注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無首過效應(yīng)，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能內(nèi)服的病患，但注射劑研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜，安全性及機(jī)體適應(yīng)性差，成本較高。注射劑制備的工藝流程一般包括原輔料的準(zhǔn)備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝等。由于注射劑注入體內(nèi)或者直接注入血液內(nèi)，毒副作用較大，對(duì)安全性的要求必須更加嚴(yán)格。對(duì)注射劑規(guī)格的嚴(yán)格管理也是出于確保藥品產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的目的。

關(guān)鍵詞：注射劑;生產(chǎn);常見問題

【中圖分類號(hào)】 G644.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--01

引言

小容量注射劑生產(chǎn)過程中，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的因素非常多，人員、設(shè)備、環(huán)境、操作規(guī)范和操作習(xí)慣、物料的性質(zhì)等都可能對(duì)藥品的質(zhì)量和收率產(chǎn)生影響。藥企追求的產(chǎn)品收率，是最終包裝入庫的產(chǎn)品數(shù)量相對(duì)指令下達(dá)時(shí)投產(chǎn)的理論數(shù)量的比率，其高低取決于生產(chǎn)過程的所有工序的工作質(zhì)量。本文以小容量注射劑為例，從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)方面，結(jié)合生產(chǎn)工序分析影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的因素，以便企業(yè)從設(shè)備選型、工藝管道安裝、物料、配液、灌裝封口、燈檢、包裝等方面進(jìn)行控制管理，制定針對(duì)性的措施并加以改進(jìn)，提升并穩(wěn)定藥品的收率，提高產(chǎn)品的市場競爭優(yōu)勢。

1注射劑實(shí)際生產(chǎn)中的常見問題

1.1人員的影響

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)為，人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源，也是可見異物最大的污染源，應(yīng)最大可能減少人的操作。但是，現(xiàn)有的生產(chǎn)線又需要人員完成各個(gè)工序的生產(chǎn)操作，產(chǎn)品質(zhì)量的保證和收率的高低與人員的操作技能息息相關(guān)。工作質(zhì)量直接關(guān)系產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，因此，必須對(duì)操作人員進(jìn)行全面培訓(xùn)，使其能夠熟練掌握規(guī)范、崗位操作技能，提高質(zhì)量把控能力。如灌封崗位人員對(duì)裝量的把控度不同，在保證質(zhì)量符合要求的前提下，不同班次人員灌裝出的中間產(chǎn)品數(shù)量也有不同。同時(shí)，要不斷強(qiáng)化操作人員的質(zhì)量意識(shí)和責(zé)任心，激發(fā)他們高質(zhì)量完成生產(chǎn)任務(wù)。

1.2設(shè)備的控制

小容量注射液生產(chǎn)使用的設(shè)備應(yīng)選擇設(shè)計(jì)合理、容易清潔消毒且本身不產(chǎn)生顆粒污染的其材質(zhì)不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。如滅菌設(shè)備應(yīng)每年進(jìn)行再驗(yàn)證，確保滅菌工藝有效，設(shè)備能夠持續(xù)滿足滅菌工藝的要求。滅菌設(shè)備應(yīng)運(yùn)行穩(wěn)定，設(shè)計(jì)合理，維修方便，滅菌后物品的取出轉(zhuǎn)運(yùn)方式很重要，特別是沒有呼吸袋包裹的，應(yīng)制定詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)操作規(guī)程，避免滅菌后物料轉(zhuǎn)運(yùn)中的二次污染，以及轉(zhuǎn)運(yùn)操作不當(dāng)對(duì)核心A/B區(qū)域可能造成的污染。

1.3器具、物料的無菌控制方法

無菌是確保注射生產(chǎn)過程中藥物質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵步驟。然而，在實(shí)際生產(chǎn)鏈中，生產(chǎn)使用的工器具（灌裝使用的灌裝泵、軟管、灌注針等），容器具、灌裝使用的灌裝泵、管道、物料和藥液的配制等的無菌控制尤為關(guān)鍵。生產(chǎn)使用的工器具如可以耐受高溫、結(jié)構(gòu)簡單，無需穿透，可使用干熱滅菌，如結(jié)構(gòu)復(fù)雜、或材質(zhì)不耐受太高溫度的則需要濕熱滅菌來處理，但是某些藥液的性質(zhì)不能耐受高溫，則采用過濾除菌的方式進(jìn)行無菌的控制;而一些可以耐受高溫的藥品可以采用濕熱滅菌或者水浴滅菌來保證產(chǎn)品的無菌。

2保障注射劑無菌生產(chǎn)的相關(guān)策略

2.1操作規(guī)范

指藥品生產(chǎn)過程中所需遵循的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。

在小容量注射劑的生產(chǎn)過程中，必須要時(shí)時(shí)刻刻的保證產(chǎn)品的質(zhì)量，生產(chǎn)過程必須要對(duì)關(guān)鍵崗位的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)或要求進(jìn)行控制。如工器具、工器具的清洗的合格標(biāo)準(zhǔn)：最終清洗水可見異物合格，細(xì)菌內(nèi)毒素合格;和藥品直接接觸的內(nèi)包材的合格標(biāo)準(zhǔn)：滅菌的溫度和時(shí)間達(dá)到滅菌效果（符合驗(yàn)證要求），內(nèi)包材的可見異物合格，配液的中間體的藥液含量、pH值、細(xì)菌內(nèi)毒素等需要符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。灌裝過程的裝量，軋蓋后產(chǎn)品的密封性等也是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)。通過對(duì)這些關(guān)鍵控制點(diǎn)的把控，使藥品的質(zhì)量得到有效的保證。

通過工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。這些文件有效地保證了藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求。在嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)收率。文件體系不完善，操作規(guī)程不細(xì)化，可操作性不強(qiáng)，都會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差，使產(chǎn)品的質(zhì)量得不到有效的保障最終導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢。

2.2盡可能降低生產(chǎn)環(huán)境引入無菌污染的風(fēng)險(xiǎn)

所有直接投入藥物的生產(chǎn)使用的工器具、容器具、物料滅菌等，必須將微生物負(fù)荷降至最低。（1）B級(jí)潔凈區(qū)和A級(jí)潔凈區(qū)使用的工器具、容器具和物料必須經(jīng)過清洗、消毒和滅菌（或除菌）處理，使其滿足無菌生產(chǎn)的使用要求。（2）生產(chǎn)所處的環(huán)境需經(jīng)過驗(yàn)證合格的方式進(jìn)行清潔、消毒，以確保每次的清潔消毒均能達(dá)到預(yù)期的要求。

所有接觸已滅菌的物料的設(shè)備應(yīng)是密閉或相對(duì)密閉的體系，對(duì)于無菌產(chǎn)品而言，無菌保障能力，隔離器大于限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RBAS），C-RBAS大于O-RBAS;無菌灌裝要求在B級(jí)區(qū)內(nèi)的A級(jí)層流下進(jìn)行，盡量采用自動(dòng)化灌裝系統(tǒng);通過氣流技術(shù)降低污染，盡量減少人為干預(yù)，最大程度減少污染風(fēng)險(xiǎn);無菌灌裝區(qū)域最好配置在線監(jiān)測系統(tǒng)。

結(jié)束語

小容量注射劑質(zhì)量要求高，生產(chǎn)工序多，每道工序都存在多項(xiàng)影響產(chǎn)品收率的因素，故應(yīng)針對(duì)每項(xiàng)因素制定切實(shí)有效的控制措施，如：嚴(yán)控物料質(zhì)量關(guān);提高操作人員技能;做好設(shè)備設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)，減少設(shè)備故障率及偏差，使各工序穩(wěn)定正常運(yùn)行。藥品生產(chǎn)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，收率直接關(guān)系到藥品的成本，本著不斷發(fā)現(xiàn)問題并解決問題的工作態(tài)度，將措施落實(shí)到位，在保障藥品質(zhì)量的前提下，藥品的收率才能得到有效提升。

參考文獻(xiàn)：

[1]閆鵬.國產(chǎn)與進(jìn)口唑來膦酸注射液的質(zhì)量對(duì)比研究[J].中國新藥雜志，2020，29（22）：2605-2609.

[2]何潤梅，郭曉梅，賈曉晶.PDCA循環(huán)法對(duì)提高中藥注射劑質(zhì)量管理的影響[J].光明中醫(yī)，2020，35（22）：3658-3660.

[3]任麗萍，侯美曼，宋玉娟，李京，范慧紅.硫酸軟骨素注射劑質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)與研究[J].中國藥學(xué)雜志，2020，55（19）：1634-1638.5A4DE0FE-4BD9-4E1A-BB3F-C0EB0726B689