夏永明?孫雪潔?商永嚴(yán)

摘要：原料藥產(chǎn)地變更是影響藥品質(zhì)量一致性的主要因素之一，無論是政府變更監(jiān)管，還是企業(yè)變更控制，其妥善管理都尤為重要。本文對原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：原料藥;場地變更;藥品質(zhì)量

【中圖分類號】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

一、原料藥場地變更原因分析

1.主動變更

主動變更主要是出于成本考慮。例如，制劑生產(chǎn)廠在藥品研究開發(fā)的初始階段，原料藥尚未國產(chǎn)化，只能采用昂貴的進(jìn)口原料藥用于產(chǎn)品的注冊申報(bào)。一旦獲得批準(zhǔn)上市，企業(yè)會考慮用低價(jià)的國產(chǎn)原料藥來代替高價(jià)的進(jìn)口原料藥。而且，國產(chǎn)原料藥廠商在技術(shù)支持、售后服務(wù)、銷售渠道管理、物流配送、供貨穩(wěn)定性等方面，均比進(jìn)口原料藥代理商有優(yōu)勢。

2.被動變更

被動變更主要是出于環(huán)保、產(chǎn)能、意外停產(chǎn)等原因。例如，原料藥的生產(chǎn)通常包括幾至幾十個步驟，投入的起始物料、溶劑多達(dá)幾十種，產(chǎn)生大量的廢水、廢渣、及難以生化降解的中間體殘留，環(huán)保壓力可能導(dǎo)致原料藥廠的停產(chǎn)、搬遷。再有，制劑產(chǎn)品的銷售常經(jīng)歷從逐步開拓到突然放量的過程，加之同一產(chǎn)品多家企業(yè)競爭的業(yè)內(nèi)常態(tài)，造成原料藥供應(yīng)商斷貨，致使制劑企業(yè)不得不改變供應(yīng)商。

二、變更原料藥產(chǎn)地對藥品雜質(zhì)控制的影響

1.原料藥雜質(zhì)分類和來源

藥物雜質(zhì)按其理化性質(zhì)可分為三類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)包括原料藥制備工藝中引入的工藝雜質(zhì)和儲存、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。有機(jī)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的，未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑一般由生產(chǎn)過程中引入，貯存過程不容易引入，而且一般是已知和確定的，按性質(zhì)分為信號雜質(zhì)及有害雜質(zhì)。信號雜質(zhì)一般無害，其含量多少能反映藥物純度水平，如硫酸鹽、氯化物等;有害雜質(zhì)一般容易在體內(nèi)蓄積，主要指重金屬、砷鹽等。由于藥物降解產(chǎn)生無機(jī)雜質(zhì)的可能性比較小，在穩(wěn)定性研究中一般不做考察，標(biāo)準(zhǔn)中已有的檢驗(yàn)方法也可以有效分辨無機(jī)雜質(zhì)的變化情況，因此本文將原料藥產(chǎn)地變更帶來的雜質(zhì)變化討論的重點(diǎn)，放在對有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）的影響上。

2.原料藥雜質(zhì)對藥品質(zhì)量的影響

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥，會采用不同的合成工藝和路線，即使采用相同的合成工藝和路線，其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致，不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥在雜質(zhì)種類、數(shù)量和總量上會存在很大的差異。而藥品制劑是根據(jù)臨床治療的需要，在原料藥中加入輔料、溶劑等，采用混合、攪拌等制備工藝生產(chǎn)，沒有分離、純化和重結(jié)晶的過程。因此，原料藥中帶入的雜質(zhì)，無法通過后續(xù)的制劑工藝去除。

變更原料藥產(chǎn)地后，藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。但不同來源的雜質(zhì)其紫外或可見光吸收能力存在差異，且由于降解產(chǎn)物的量一般比較小，柱效、波長選擇、流動相及流動相比例均會造成對檢測結(jié)果的影響。由于上述原因，使得更換原料藥產(chǎn)地后，采用原來的檢測方法，對新原料廠家產(chǎn)品中的雜質(zhì)進(jìn)行檢測時，雜質(zhì)的分離度不好，難以達(dá)到有效的檢測靈敏度和有效的分離，進(jìn)而影響雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性和準(zhǔn)確度。從圖譜看起來，表面上看雜質(zhì)個數(shù)少了，簡單認(rèn)為其質(zhì)量比變更前的質(zhì)量更好了，但實(shí)際上可能是多個組分未得到有效分離的結(jié)果。

藥品制劑穩(wěn)定性和臨床使用中的不良反應(yīng)除與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)種類及含量相關(guān)。尤其是潛在基因毒性雜質(zhì)，會導(dǎo)致致癌、致畸、致突變等嚴(yán)重有害反應(yīng)。因此，變更原料藥產(chǎn)地后，由于雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性和準(zhǔn)確度不夠，造成對新增雜質(zhì)不能有效的檢出，從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3.變更原料藥產(chǎn)地對藥品溶出行為等質(zhì)量特性的影響

不同原料藥企業(yè)，其合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結(jié)晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)相關(guān)，會帶來原料藥不同的粉體學(xué)特征。

原料藥的粉體學(xué)特征包括粒度分布、粒子形態(tài)、粒子的比表面積、密度和孔隙率、粉體的流動性、粉體的潤濕性等。原料藥的粒度粗細(xì)、密度、形態(tài)會影響制劑生產(chǎn)過程中的混合均勻性，其堆密度、流動性、粒度粗細(xì)會影響制劑分劑量準(zhǔn)確性，其顆粒大小、粒度分布會影響制劑可壓性，而原料藥的比表面積會影響難溶性藥物的溶解性。

對于口服固體制劑藥物來說，原料藥粒徑大小，直接決定了藥物的溶出行為。如果藥物從制劑中釋放速度或溶解速度過快或過慢，則會影響該藥物在人體內(nèi)的吸收速度或程度。對某些藥理作用劇烈、治療窗窄的藥物如果溶出速度太快，可能會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，這一類治療安全指數(shù)低的藥物粒徑減小后，藥物的毒副作用也隨之增大，維持藥效的時間隨之縮短，此時，制劑中藥物的溶出速率就應(yīng)予以控制。

藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。不同廠家的制劑樣品在溶劑中溶解度差異顯著。因此，原料藥的粒徑大小顯著影響難溶性藥物的溶出度。在一定的粒徑范圍內(nèi)，粒徑越小，溶出速度越快;粒徑越大，溶出速度越慢，只有采用具有分辨力的溶出介質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，才能區(qū)分出不同廠家的原料藥對制劑造成的影響。

三、結(jié)論

介于以上分析可知，原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量、安全性和 有效性都有較大的影響，因此應(yīng)該全面客觀的進(jìn)行評價(jià)。企業(yè)在 決定是否變更時，除了要考慮藥品生產(chǎn)制造成本外，更應(yīng)該充分 考慮藥品的質(zhì)量和療效。如果原料藥產(chǎn)地變更可能對藥劑質(zhì)量產(chǎn) 生不良影響時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該技術(shù)與原料藥供貨企業(yè)進(jìn)行溝 通，對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行提升，保證藥品質(zhì)量前后一致性。另外， 各地不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)該加大對原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變藥品的 抽查力度，從根本上促進(jìn)制藥企業(yè)維護(hù)藥品的質(zhì)量。

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