潘玲?鄭曉偉

摘要：固體藥物生產(chǎn)問題一直是我國藥品質(zhì)量監(jiān)督工作予以重點(diǎn)關(guān)注的問題。結(jié)合以往的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來看，固體藥物生產(chǎn)工藝所涉及到的流程相對復(fù)雜，如果不加以嚴(yán)格管控，就很容易影響藥物藥理發(fā)揮。嚴(yán)重時(shí)，可能會影響應(yīng)用安全效果。為持續(xù)提升固體藥物生產(chǎn)工藝水平，本文主要針對固體藥物生產(chǎn)工藝常見問題以及具體處理措施進(jìn)行總結(jié)歸納，以期可以給相關(guān)人員提供參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：固體藥物;生產(chǎn)工藝;問題分析;處理措施

【中圖分類號】 R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

引言：藥品生產(chǎn)質(zhì)量往往會對藥品療效作用發(fā)揮、患者身體健康產(chǎn)生重要影響。近些年來，隨著我國藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加以及藥品安全事件的頻繁出現(xiàn)，促使藥品安全問題逐步演變成為社會熱門話題。一般來說，處于不同生產(chǎn)工藝條件所涉及到的生產(chǎn)流程以及藥品質(zhì)量存在明顯區(qū)別。其中，固體藥物作為常見的藥物種類，主要包括膠囊劑、顆粒劑、散劑以及片劑等。在具體生產(chǎn)過程中，要求藥品生產(chǎn)人員應(yīng)該嚴(yán)格按照固體藥物生產(chǎn)工藝流程以及技術(shù)規(guī)程要求，進(jìn)行精準(zhǔn)操作，以防止出現(xiàn)生產(chǎn)工藝問題。

1 固體藥物生產(chǎn)工藝問題表現(xiàn)及影響分析

1.1 固體藥物被污染

部分固體藥物生產(chǎn)廠房環(huán)境不達(dá)標(biāo)，生產(chǎn)現(xiàn)場粉塵飛揚(yáng)、清場不徹底問題明顯，容易出現(xiàn)交叉污染現(xiàn)象。與此同時(shí)，固體藥物在生產(chǎn)過程中通常會涉及粉碎、篩選、壓片、填充等步驟，因瑣碎步驟過多，導(dǎo)致后批生產(chǎn)出的藥物容易與前一批生產(chǎn)出來的藥物混淆，引發(fā)污染現(xiàn)象[1]。

1.2 藥物物理性質(zhì)發(fā)生變化

固體藥物在生產(chǎn)過程中所表現(xiàn)出的生產(chǎn)條件不滿足相關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，如藥物與外部環(huán)境直接接觸或者藥物與其他藥物存在混合現(xiàn)象，并且在多方面擾動因素的作用下容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致固體藥物出現(xiàn)分解。如某些分散劑在藥物儲存過程中會出現(xiàn)共溶情況。甚至某些制劑會直接浸出，導(dǎo)致固體藥物存在發(fā)揮現(xiàn)象。一旦出現(xiàn)上述題，固體藥物將難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 賦形劑影響藥物穩(wěn)定性

固體藥物生產(chǎn)過程中通常會優(yōu)先以惰性物質(zhì)作為賦形劑進(jìn)行生產(chǎn)使用。一般來說，惰性物質(zhì)所表現(xiàn)出的化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定，基本上不會與藥物之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。但是某些賦形劑在生產(chǎn)使用過程中，會對固體藥物生產(chǎn)過程產(chǎn)生一定影響。舉例而言，在生產(chǎn)阿司匹林片劑過程中，如果將硬脂酸鈣作為潤滑劑，會進(jìn)一步加速阿司匹林水解速度，導(dǎo)致阿司匹林片劑難以達(dá)到預(yù)期硬度標(biāo)準(zhǔn)，甚至?xí)霈F(xiàn)分解現(xiàn)象。除此之外，在固體藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)當(dāng)中，如果溫度過高或者過低均會對固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。以揮發(fā)性中草藥為例，在固體藥物生產(chǎn)過程中，環(huán)境溫度必須小于60℃。如果溫度過高，會直接導(dǎo)致藥物出現(xiàn)變質(zhì)或者變色現(xiàn)象[2]。

2 固體藥物生產(chǎn)工藝問題的處理措施分析

2.1 嚴(yán)格控制廠房生產(chǎn)環(huán)境，杜絕交叉污染

固體藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)所涉及到的步驟流程較多，在生產(chǎn)期間容易出現(xiàn)粉塵問題，影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量。為避免粉塵四散，現(xiàn)場管理人員應(yīng)該嚴(yán)格控制廠房生產(chǎn)環(huán)境，如可以將容易產(chǎn)生粉塵的工序房間前面設(shè)置前室與其他工序隔離開來。同時(shí)，在容易產(chǎn)生粉塵的工序現(xiàn)場合理配置除塵設(shè)備或排風(fēng)口。并通過適當(dāng)增加送風(fēng)量，保障生產(chǎn)換氣次數(shù)得以有所增加。

與此同時(shí)，現(xiàn)場管理人員應(yīng)該結(jié)合固體藥物生產(chǎn)流程對各生產(chǎn)區(qū)域功能進(jìn)行科學(xué)劃分。如可根據(jù)實(shí)際情況合理設(shè)置稱量區(qū)、制粒區(qū)、總混區(qū)、干燥區(qū)等，有效防止交叉污染問題。除此之外，生產(chǎn)現(xiàn)場所使用到的設(shè)備必須按照固體藥物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行合理配置與安全應(yīng)用。并且在日常管理過程中應(yīng)該加強(qiáng)對生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)與設(shè)備確認(rèn)，確保設(shè)備的生產(chǎn)能力符合藥品生產(chǎn)需求。

2.2 注重清潔驗(yàn)證問題，保障固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全

藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)固體藥物時(shí)，應(yīng)該采取科學(xué)合理的清潔驗(yàn)證方式，保障固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全。一方面，清潔驗(yàn)證人員應(yīng)該采用兩種及以上的化學(xué)殘留限度計(jì)算方法，如基于毒理的限度、基于濃度原則10ppm的限度和最低日治療劑量的千分之一的限度。根據(jù)計(jì)算所得的化學(xué)殘留限度數(shù)值比較，選擇數(shù)值最小的，作為化學(xué)殘留物限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，現(xiàn)場生產(chǎn)人員根據(jù)固體藥品生產(chǎn)所需的設(shè)備，了解設(shè)備的結(jié)構(gòu)和運(yùn)行原理，找出設(shè)備最難清潔部位或最不易清潔死角，作為清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留的取樣點(diǎn)。對于地面與回風(fēng)口等關(guān)鍵位置必須做好除塵處理，并做好相關(guān)清潔評價(jià)工作。

2.3 合理選擇賦形劑，重視溫度控制問題

確定好賦形劑之后，現(xiàn)場管理人員應(yīng)該對賦形劑穩(wěn)定性以及生物利用情況進(jìn)行重點(diǎn)考慮。對于容易變質(zhì)或者變色的固體藥物而言，在賦形劑的選擇上應(yīng)該優(yōu)先以穩(wěn)定程度高、性能良好的穩(wěn)定劑為主。與此同時(shí)，在進(jìn)行烘干藥粒等操作時(shí)，現(xiàn)場生產(chǎn)人員應(yīng)該結(jié)合原料性質(zhì)表現(xiàn)以及溫度需求，將現(xiàn)場生產(chǎn)溫度控制在合理范圍內(nèi)。

需要注意的是，某些中草藥具有揮發(fā)性特點(diǎn)，在生產(chǎn)過程中溫度不可超過60℃。除此之外，對于含碘喉片而言，過高的溫度會直接導(dǎo)致藥物出現(xiàn)變色或者變質(zhì)問題。因此，現(xiàn)場生產(chǎn)人員應(yīng)該嚴(yán)格控制干燥溫度，避免因結(jié)晶水流失過多而產(chǎn)生壓片困難的問題[3]。

結(jié)論：總而言之，為確保固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全，建議從事固體藥物生產(chǎn)工作的相關(guān)人員應(yīng)該深化個人的藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全管理意識，在日常生產(chǎn)工作過程中，應(yīng)該嚴(yán)格按照固體藥物生產(chǎn)規(guī)范以及技術(shù)規(guī)程要求，加強(qiáng)對現(xiàn)場生產(chǎn)質(zhì)量控制要點(diǎn)問題的妥善處理。與此同時(shí)，生產(chǎn)作業(yè)期間，現(xiàn)場管理人員應(yīng)該加強(qiáng)對固體藥物生產(chǎn)環(huán)境以及現(xiàn)場溫度的控制管理，避免不穩(wěn)定因素對固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量構(gòu)成威脅。除此之外，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該主動結(jié)合行業(yè)內(nèi)部規(guī)范要求以及國家現(xiàn)行法律法規(guī)，通過健全完善固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，以進(jìn)一步增強(qiáng)固體藥物生產(chǎn)工藝水平。

參考文獻(xiàn)：

[1]馬玲玲.固體藥物生產(chǎn)工藝中不穩(wěn)定因素探討[J].化工設(shè)計(jì)通訊，2019，45（03）：185-186.

[2]劉健.固體藥物生產(chǎn)工藝中存在的問題及對策分析[J].當(dāng)代化工研究，2019（02）：163-164.

[3]孫萍萍.固體藥物生產(chǎn)工藝中不穩(wěn)定因素分析[J].化工管理，2020（02）：153.