腹膜透析（PD）是終末期腎病患者一種經(jīng)濟(jì)有效的透析方式，在過去的十年里，中國逐漸成為世界上PD患者數(shù)量最多的國家。2019年新型冠狀病毒在全球流行，PD的居家治療模式能夠降低冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，符合疫情防控的需要，比血液透析（HD）具有優(yōu)勢(shì)。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（PDAP）是PD常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是技術(shù)失敗的主要原因，嚴(yán)重的PDAP還可以顯著增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，改善PDAP患者的預(yù)后是一個(gè)重要的臨床問題。

影響PDAP患者治療失敗的危險(xiǎn)因素較多，而各危險(xiǎn)因素影響治療失敗所占權(quán)重的大小尚不清楚。如果我們能夠充分考慮PDAP治療失敗危險(xiǎn)因素（包括臨床特征和客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）的權(quán)重構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)PDAP患者治療失敗的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，就可以實(shí)施一種精準(zhǔn)的治療策略，減少患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并改善預(yù)后。國內(nèi)外多數(shù)探討PDAP患者治療結(jié)局的研究在找出危險(xiǎn)因素后并未建立可視化的預(yù)測(cè)模型，僅有的預(yù)測(cè)PDAP治療失敗風(fēng)險(xiǎn)模型由馬來西亞學(xué)者報(bào)道，然而該研究沒有考慮“致病菌”這一重要的危險(xiǎn)因素，也沒有通過列線圖展示模型，更重要的是缺乏對(duì)模型的外部驗(yàn)證。

本研究開展多中心臨床研究，旨在通過多因素Logistic回歸尋找PDAP治療失敗的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建PDAP治療失敗的預(yù)測(cè)模型，利用列線圖實(shí)現(xiàn)模型可視化，最后對(duì)其進(jìn)行外部驗(yàn)證，通過對(duì)PDAP治療失敗的預(yù)測(cè)，輔助臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的臨床決策。

1 資料和方法

1.1 研究資料

收集2013年1月1日～2019年12月31日，于吉林大學(xué)第二醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部和吉林市中心醫(yī)院3個(gè)PD中心隨訪的PDAP患者。PDAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年國際腹膜透析協(xié)會(huì)（ISPD）腹膜炎治療指南，PDAP的診斷至少應(yīng)符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：腹痛或腹透液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；透出液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.1×10/L，多核細(xì)胞百分比＞50%（留腹時(shí)間≥2 h）；透出液微生物培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；年齡小于18歲；正在接受免疫抑制藥物治療；真菌或結(jié)核性腹膜炎。根據(jù)PD中心地域的不同，將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集（吉林大學(xué)第二醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部）和驗(yàn)證集（吉林市中心醫(yī)院）。PDAP的抗生素治療方案根據(jù)ISPD腹膜炎治療指南制定。本回顧性研究獲得吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并豁免患者知情同意（編號(hào)：2020026）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者一般臨床資料（性別、年齡、PDAP發(fā)作次數(shù)、透析齡、24 h尿量、原發(fā)病、合并癥），實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血尿素氮、血清肌酐、血鈉、鉀、鈣、磷，入院時(shí)腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、第5天腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及病原學(xué)資料），將致病菌分為革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、混合菌和培養(yǎng)陰性。當(dāng)次PDAP治療結(jié)果：治愈，復(fù)發(fā)，拔管，PDAP相關(guān)死亡。

1.3 相關(guān)定義

（1）治愈：合理抗生素治療2～3 周，腹膜炎癥狀完全緩解，腹透液轉(zhuǎn)清，透出液白細(xì)胞下降至正常水平。（2）復(fù)發(fā)：上一次腹膜炎治療完成4 周內(nèi)再次發(fā)生，致病菌與上次相同，或是培養(yǎng)陰性的腹膜炎。（3）PDAP相關(guān)死亡：在PDAP診斷后30 d內(nèi)發(fā)生死亡。（4）治療失?。篜DAP相關(guān)死亡或?qū)Ч馨纬?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

腹膜炎早期腹透液白細(xì)胞水平對(duì)治療失敗結(jié)局有重要的影響。本研究結(jié)果表明治療第5天白細(xì)胞≥100/μL預(yù)測(cè)治療失敗。與我們研究相似，Szeto等也認(rèn)為腹透液第5天白細(xì)胞高是治療失敗的危險(xiǎn)因素。Zeng等的研究顯示腹膜炎第1天腹透液白細(xì)胞高以及腹水白細(xì)胞恢復(fù)正常所需時(shí)間長的患者更傾向于革蘭氏陰性菌感染，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這一類患者腹膜炎預(yù)后差。然而目前并沒有研究表明，腹水白細(xì)胞高對(duì)治療失敗的影響有多大。我們的研究將第5天白細(xì)胞仍然大于100/μL的患者賦予分值，評(píng)估其治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)結(jié)合列線圖其它的指標(biāo)，綜合判斷患者此次PDAP治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步指導(dǎo)醫(yī)生與患者溝通制定治療方案。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本資料

真菌及結(jié)核性腹膜炎患者常規(guī)建議拔管，在我們的研究中真菌及結(jié)核相關(guān)腹膜炎均拔除導(dǎo)管，在預(yù)測(cè)模型研究設(shè)計(jì)時(shí)給予排除。革蘭陰性、混合菌及培養(yǎng)陰性的腹膜炎相較于革蘭陽性致病菌，占有更高的治療失敗評(píng)分。雖然革蘭陰性菌及培養(yǎng)陰性菌統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異，但有研究顯示，近年來革蘭氏陰性菌腹膜炎的比例增加，與革蘭陽性菌感染相比預(yù)后較差。Szeto等研究也發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)陰性的腹膜炎可能與近期的抗生素治療有關(guān)，這一類患者治療效果差，建議早期拔管。也有研究認(rèn)為培養(yǎng)陰性腹膜炎治愈率高，研究間的差異可能與培養(yǎng)陰性這一部分患者具體感染哪種病原菌有關(guān)，同時(shí)也應(yīng)該綜合考慮其它指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后的判斷。預(yù)測(cè)模型綜合了各項(xiàng)對(duì)結(jié)局有影響的指標(biāo)對(duì)臨床的指導(dǎo)更具有優(yōu)勢(shì)。另外，在腸道致病菌引起的腹膜炎中，混合菌感染與單一菌腹膜炎相比死亡率更高，技術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)也增加。致病菌類型對(duì)腹膜炎治療結(jié)局的影響至關(guān)重要，不同致病菌在我們的模型中所占的權(quán)重不同，能夠直觀的看出它們之間的關(guān)系。

2.2 臨床預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

早期研究發(fā)現(xiàn)，透析齡和糖尿病、革蘭氏陰性菌、假單胞菌、真菌或分枝桿菌等腹膜炎類型及第3天腹透液白細(xì)胞高是PDAP治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，他們只評(píng)估和驗(yàn)證透析液白細(xì)胞計(jì)數(shù)在第3天的預(yù)測(cè)價(jià)值，并沒有形成PDAP患者的多因素預(yù)測(cè)模型。另一個(gè)對(duì)PDAP患者治療失敗的預(yù)測(cè)模型，包括糖尿病、收縮壓、第3～4天透析液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和第5天透析液白細(xì)胞計(jì)數(shù)。他們的模型不包括致病菌，也沒有進(jìn)行外部驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌感染、存在并發(fā)癥和血CRP高是PD患者合并難治性PDAP的危險(xiǎn)因素，并建立了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，但是對(duì)整體PDAP患者治療失敗沒有進(jìn)行研究。本預(yù)測(cè)模型與之前的研究之間略有差異可能是由于地域不同、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異、分析中納入的不同參數(shù)以及研究時(shí)期不同有關(guān)。

基于上述結(jié)果構(gòu)建PDAP患者治療失敗的預(yù)測(cè)模型，并以列線圖表示（圖2）。假設(shè)以一個(gè)PDAP患者為例，計(jì)算其治療失敗的預(yù)測(cè)分值：透析齡5.5年（6.7分），治療5 d腹透液白細(xì)胞≥100/μL（8.8分），細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為混合菌（8.6分），白蛋白22 g/dL（4.6分），總分為28.7，在列線圖中對(duì)應(yīng)患者發(fā)生治療失敗的概率0.88（88%）。考慮該P(yáng)DAP患者治療失敗風(fēng)險(xiǎn)較高，指導(dǎo)臨床醫(yī)生盡早拔管，改善患者預(yù)后。

根據(jù)高鐵系統(tǒng)所需求的濾波器指標(biāo),先評(píng)估指標(biāo)通帶的實(shí)現(xiàn)方案,再根據(jù)指標(biāo)通帶遠(yuǎn)端抑制的要求考慮是否級(jí)聯(lián)低通濾波器。

2.3 臨床預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證

在訓(xùn)練數(shù)集中模型預(yù)測(cè)治療失敗的C 統(tǒng)計(jì)量為0.827（95%：0.784-0.871）（圖3A）；校準(zhǔn)曲線接近斜率為1的直線（圖3B）。在驗(yàn)證集中，模型預(yù)測(cè)治療失敗的C統(tǒng)計(jì)量為0.825（95%：0.743-0.908），相應(yīng)的ROC曲線如圖4A所示；驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線為斜率接近1的直線（圖4B）。在驗(yàn)證集中，我們繪制了決策曲線，以評(píng)估列線圖的臨床有效性（圖5）。鑒于這些結(jié)果，我們的列線圖能夠較好的預(yù)測(cè)PDAP患者的治療失敗。

3 討論

本研究回顧性分析了吉林省3 個(gè)PD 中心2013～2019年7年間發(fā)生的PDAP患者的臨床資料。首次結(jié)合血清白蛋白、第5天腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、透析齡和致病菌類型建立了PDAP患者治療失敗的預(yù)測(cè)模型。經(jīng)區(qū)分度、準(zhǔn)確度及臨床實(shí)用性計(jì)算在驗(yàn)證集中得到了有力的驗(yàn)證。使用列線圖模型，可以直觀的輔助臨床醫(yī)生對(duì)腹膜炎患者治療做出合理的決策。

訓(xùn)練集的單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、第5天腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、致病微生物類型、透析齡是治療失敗的危險(xiǎn)因素（表2）。將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸方程（表3），應(yīng)用向后的方式篩選變量，結(jié)果顯示血清白蛋白＜25 g/dL（＜0.001）、第5天腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100/μL（＜0.001）、透析齡（＜0.001）和致病菌類型（＜0.001）是治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

6-12月齡TUBABC品系野生型斑馬魚成魚，飼養(yǎng)于蘇州大學(xué)生物鐘研究中心。采用專業(yè)的飼養(yǎng)系統(tǒng)（上海海圣工貿(mào)有限公司）進(jìn)行飼養(yǎng)，水溫維持在28.5±1℃，pH為 7.2-7.6之間，魚房的光照周期為 14小時(shí)光照/10小時(shí)黑暗，即14L：10D，每天早晚喂食豐年蝦，中午喂食干飼料。

早先的研究發(fā)現(xiàn)，短透析齡是PDAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而透析齡本身與PD技術(shù)失敗無關(guān)。然而，包括本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，透析齡≥3年的患者發(fā)生PDAP，其治療效果不佳，長透析齡是PDAP患者技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，多數(shù)研究結(jié)果均提示長透析齡顯著增加PDAP患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。引起這種差異的可能原因包括環(huán)境、生活方式的不同以及對(duì)技術(shù)失敗的定義不同等等。長齡透析使得腹膜長期暴露于葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物進(jìn)而導(dǎo)致腹膜毒性，導(dǎo)致超濾下降。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)透析齡每增加1 年，PDAP治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加1.29倍，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)長透析齡患者的宣教，減少PDAP的發(fā)生有助于改善患者的預(yù)后。

因此，行動(dòng)可以定義為有序?qū)?輸入狀態(tài)，輸出狀態(tài)> 。在計(jì)算機(jī)科學(xué)中比較關(guān)注的是程序，下面只給出一個(gè)簡單的擴(kuò)充形式。輸入狀態(tài)，輸出狀態(tài)

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（1/4,3/4）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。運(yùn)用Logistic回歸篩選危險(xiǎn)因素，＜0.05 的變量被納入多因素回歸模型，運(yùn)用向后法篩選變量?；贚ogistic多因素分析結(jié)果應(yīng)用Stata15.0統(tǒng)計(jì)軟件，繪制受試者工作特征曲線（ROC）以評(píng)估預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的區(qū)分度；并繪制校準(zhǔn)曲線以評(píng)估預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的準(zhǔn)確性，曲線越接近斜率為1的直線預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度越高。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。邏輯回歸中包含的所有變量都是缺失值小于10%的預(yù)測(cè)因子。連續(xù)變量根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型正態(tài)分布用平均值，偏態(tài)分布用中位數(shù)進(jìn)行插補(bǔ)，分類變量用眾數(shù)進(jìn)行插補(bǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥可以預(yù)測(cè)PDAP 治療失敗。發(fā)生腹膜炎時(shí)，患者食欲減退，白蛋白攝入減少；炎癥狀態(tài)下肝臟合成白蛋白減少；更為重要的是，腹膜炎時(shí)期腹膜處于臨時(shí)高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，白蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)隨腹膜流失明顯增多，這些原因均可以導(dǎo)致低蛋白血癥發(fā)生。另外，低蛋白血癥也是營養(yǎng)不良的標(biāo)志，并與腹膜炎相關(guān)的死亡率升高密切相關(guān)。我國學(xué)者近期研究表明低蛋白血癥是腹膜炎患者退出（拔管/死亡）腹膜透析的獨(dú)立影響因素。這些證據(jù)均支持低蛋白血癥可以預(yù)測(cè)PDAP患者的治療失敗，及時(shí)糾正低蛋白血癥有利于改善PDAP患者的預(yù)后。

3個(gè)PD中心共有1112例次PDAP患者，經(jīng)篩選后最終納入977例次PDAP。其中訓(xùn)練集共625例次，驗(yàn)證集共352例次。隨訪1月，在訓(xùn)練集中78例發(fā)生治療失敗，在驗(yàn)證集中35例發(fā)生治療失?。▓D1）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。在原發(fā)病構(gòu)成、合并疾病種類、血白細(xì)胞、血紅蛋白含量、白蛋白水平、血尿素氮、血鈣水平、腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)（入院后第1天及第5天）及腹膜炎致病菌構(gòu)成等方面有顯著差異（＜0.05），其余指標(biāo)無明顯差異。

The sigma–delta modulator is realized with CMOS 0.13 μm 1P8M mixed-signal process with a 0.6 V power supply voltage. The die photograph is shown in Fig. 7 whose overall area is 1.32 mm2 and the core area is 0.72 mm2.

在孩子的面前放一些玩具和生活用品（根據(jù)孩子的情況決定數(shù)量，一般我是放6～10件），例如筆、書、手絹、娃娃、杯子、手機(jī)，等等，讓孩子邊看邊說桌子上有什么物品。然后，讓他閉上眼睛，想一想剛才看見了哪些物品。接著，加大難度，讓孩子閉上眼睛，我偷偷拿走其中的幾個(gè)，再讓孩子睜開眼睛，想一想少了什么。呵呵，經(jīng)常玩這樣的游戲可以訓(xùn)練孩子的記憶力和專注力。與此類似的，可以用圖書代替，翻一頁，孩子邊看邊說圖中的物品。然后，讓孩子閉上眼睛想一想，書上有哪些東西（最好盡可能詳細(xì)地描述，比如不說“小卡車”而說“紅色的小卡車”，說明孩子觀察得更仔細(xì)）。

據(jù)我們所知，這是第一個(gè)為臨床醫(yī)生提供PDAP患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的列線圖模型。我們的研究有一些優(yōu)勢(shì)：首先，我們的研究結(jié)果為醫(yī)生管理PDAP患者提供有價(jià)值的參考。及時(shí)拔除PD導(dǎo)管可保護(hù)腹膜，減少高危PDAP患者的住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用和腹膜炎相關(guān)死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)這一類患者臨床醫(yī)生可以考慮盡早拔出PD導(dǎo)管，臨時(shí)或者永久轉(zhuǎn)為血液透析治療。相反，低風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)該保留導(dǎo)管并繼續(xù)維持PD治療。其次，列線圖預(yù)測(cè)模型是直觀和實(shí)用的，因?yàn)樗邪淖兞慷际浅Ｒ?guī)的臨床資料。

我們的研究也有一些局限性：首先，鑒于本研究的回顧性性質(zhì)，可能存在潛在的選擇偏倚。其次，我們沒有考慮變量在治療過程中的變化對(duì)結(jié)局的影響。再次，本研究中發(fā)生治療失敗結(jié)局事件訓(xùn)練集為78例次,驗(yàn)證集為35例次，具有一定局限性，仍需更大規(guī)模和前瞻性的研究。

Statistical analysis,manuscript review: Michael I,Anastasia A,Pavel B

綜上所述，本研究構(gòu)建了直觀、實(shí)用的列線圖，通過列線圖的應(yīng)用可個(gè)體化預(yù)測(cè)PDAP患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)PDAP患者個(gè)體化治療具有參考意義。