張 帆, 劉景華， 王吉?jiǎng)偅?劉彥琴， 佟丹江， 周 凡1.錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,遼寧 沈陽(yáng) 110016；.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一種由于異常免疫激活引起過(guò)度炎癥和組織破壞的罕見(jiàn)臨床綜合征，病死率高，常繼發(fā)多種腫瘤、感染類(lèi)疾病，診斷依賴(lài)一系列臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[1-2]。而血液惡性腫瘤相關(guān)HPS患者生存期較短，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)或難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)患者病亡率較高[3-4]。本研究旨在探討繼發(fā)于不同病因的HPS指標(biāo)差異及影響患者生存因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2021年北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院初診為HPS的33例患者為研究對(duì)象。男性17例，女性16例；年齡范圍16～76歲，中位年齡54歲。根據(jù)患者病因分為3組。腫瘤相關(guān)組14例，男性6例，女性8例；年齡(49.50±16.78)歲。感染相關(guān)組12例，男性7例，女性5例；年齡(43.67±20.96)歲。不明原因組7例，男性4例，女性3例；年齡(46.57±17.26)歲。所有患者均由門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，末次隨訪(fǎng)日期為2021年7月31日。3組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入院時(shí)收集患者臨床指標(biāo)，包括：性別、年齡、血常規(guī)、血生化、血清電解質(zhì)、鐵蛋白、凝血指標(biāo)、NK細(xì)胞活性、可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sCD25)、總生存期以及體溫高峰。比較3組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析3組生存情況。應(yīng)用Cox回歸分析影響患者生存的因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 33例患者均無(wú)家族史，其中，5例患者完善基因篩查，均未發(fā)現(xiàn)異?；?。腫瘤相關(guān)組患者HPS主要繼發(fā)于急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤及血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤。感染相關(guān)組患者均完善EB病毒DNA定量檢測(cè)，其中確診為EB病毒感染相關(guān)7例。所有患者均有發(fā)熱，體溫高峰出現(xiàn)在38.0℃～41.7℃。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀6例、皮疹6例，脾大25例、肝大7例，治療過(guò)程中出現(xiàn)漿膜腔積液16例以及腹腔淋巴結(jié)腫大3例。

2.2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與感染相關(guān)組、不明原因組比較，腫瘤相關(guān)組患者血清鐵蛋白及β2微球蛋白明顯較高；腫瘤相關(guān)組患者sCD25水平高于感染相關(guān)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 3組患者生存分析曲線(xiàn) 腫瘤相關(guān)組患者中位總生存期為23 d，低于不明原因組的747 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 33例HPS患者生存分析曲線(xiàn)圖

2.4 影響患者生存相關(guān)因素分析 應(yīng)用Cox回歸分析相關(guān)臨床指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后的影響，單因素分析結(jié)果顯示抗核抗體、β2微球蛋白、白細(xì)胞、年齡、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、肌酐、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、鐵蛋白、血小板、脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚鞏膜黃染均為總生存期的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。多因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞、血小板、抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、脾大及鐵蛋白為影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 影響患者生存相關(guān)單因素分析

表3 影響患者生存相關(guān)多因素分析

3 討論

HPS常繼發(fā)于多種疾病，生存期差異顯著，及時(shí)診斷并予以治療顯得尤為重要。本研究選取我院33例HPS患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在提高診療水平，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。33例HPS患者總體預(yù)后較差，其中，腫瘤相關(guān)HPS患者中位生存期最短，總體預(yù)后最差，不明原因組患者相對(duì)預(yù)后較好。多因素分析顯示抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、血清鐵蛋白、白細(xì)胞、血小板指標(biāo)以及患者出現(xiàn)脾大為影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與既往研究一致[5-6]。既往研究結(jié)果表明，惡性腫瘤相關(guān)HPS的死亡率增加；Li等[7]研究顯示，惡性腫瘤、血小板低、LDH較高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，生存期較短，應(yīng)盡快進(jìn)行全身靶向治療。Jiang等[8]研究結(jié)果顯示，血清β2微球蛋白與腫瘤相關(guān)HPS患者總生存期較短相關(guān)。本研究通過(guò)單因素分析顯示β2微球蛋白為影響患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素。Chen等[9]研究顯示，成人惡性腫瘤相關(guān)HPS入院30 d內(nèi)病死率為20%，存活率較差。APTT截?cái)嘀?4.35 s被認(rèn)為是病死率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。本研究顯示APTT延長(zhǎng)為影響生存危險(xiǎn)因素。Paul等[10]研究顯示，HPS患者診斷時(shí)存在低鈉血癥、高膽紅素血癥、凝血障礙和sCD25升高預(yù)示著預(yù)后不良。本研究顯示腫瘤相關(guān)HPS容易出現(xiàn)高膽紅素血癥，可能與肝功能受損有關(guān)。Zhou等[11]研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤HPS患者存活率較差,年齡≥60歲、血小板低及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的惡性腫瘤患者生存率較低。本研究多因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均為影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、血清鐵蛋白以及患者出現(xiàn)脾大均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Otrock等[6]研究顯示，腎功能不全和低纖維蛋白原血癥是成人HPS早期死亡的預(yù)測(cè)因素。腫瘤相關(guān)HPS血清鐵蛋白相對(duì)較高，且為影響生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。既往研究結(jié)果顯示，較高的血清鐵蛋白是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1,12-13]。本研究中患者白蛋白均較低，但各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果略有差異[5,14-15]?？赡芘c本研究樣本量小，存在一定選擇偏倚有關(guān)。本研究單因素分析顯示出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)生存時(shí)間的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且為影響生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素；與既往研究結(jié)果一致[5,12,16-17]。治療過(guò)程中應(yīng)重視患者是否出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，及時(shí)采取措施，減少患者病死率。

綜上所述，白細(xì)胞、血小板、抗核抗體、肌酐、堿性磷酸酶、脾大及鐵蛋白為影響HPS患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤相關(guān)組患者總生存期低于不明原因組。此外，可以根據(jù)臨床指標(biāo)追蹤HPS繼發(fā)病因，進(jìn)而判斷患者生存，更好指導(dǎo)治療。