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        槲皮素對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠Toll樣受體4/核因子-κB信號(hào)通路的影響

        2022-04-29 08:00:46謝延平李艷寶
        安徽醫(yī)藥 2022年5期
        關(guān)鍵詞:槲皮素膠原踝關(guān)節(jié)

        謝延平,李艷寶

        類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為多種因素引起的機(jī)體自身免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病,主要表現(xiàn)為滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液、血管翳形成、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、骨和軟骨組織破壞等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,免疫反應(yīng)在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用,Toll樣受體(TLRs)可識(shí)別內(nèi)外源性炎性反應(yīng)分子信號(hào)刺激,并將其導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致核因子-κB(NF-κB)等活化,介導(dǎo)多種炎性細(xì)胞遞質(zhì)釋放,從而引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生[1-2],因此抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TLRs/NFκB信號(hào)通路可抑制其關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用。槲皮素具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、清除氧自由基、抗氧化、抗凋亡等作用[3],可通過(guò)抑制TLRs/NF-κB 信號(hào)在多種炎癥反應(yīng)性疾病中發(fā)揮作用[4]。本研究自2020 年1—7 月建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型,觀察槲皮素對(duì)其關(guān)節(jié)軟骨組織中TLR4/NF-κB 信號(hào)通路的影響,探討槲皮素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能作用機(jī)制。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、主要試劑實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:無(wú)特定病原體(specific pathogen free,SPF)、6~8 周齡、雌雄各半、體質(zhì)量22~26 g、C57BL/6(H-2b)小鼠50 只,實(shí)驗(yàn)小鼠購(gòu)自河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,小鼠許可證號(hào):SCVK(冀)2014-0015。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)本院動(dòng)物倫理委員會(huì)審批,受到動(dòng)物倫理協(xié)會(huì)監(jiān)督。主要試劑:槲皮素(純度>98%)(程度普菲德生物技術(shù)有限公司,批號(hào)JOT-10049),牛Ⅱ型膠原(批號(hào)5032)、完全弗氏佐劑(批號(hào)F5949)、不完全弗氏佐劑(批號(hào)F5597)、兔抗鼠Toll樣受體4(TLR4)多克隆抗體、兔抗鼠腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)多克隆抗體、兔抗鼠髓樣分化因子88(MYD88)多克隆抗體、兔抗鼠NF-κB p65 多克隆抗體(美國(guó)Sigma 公司),熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)試劑盒、BCA 蛋白定量試劑盒、反轉(zhuǎn)錄(RT)試劑盒、(美國(guó)Ebioscience公司)等。

        1.2 建立動(dòng)物模型將牛Ⅱ型膠原溶解于0.01 mmol/L 冰醋酸中,制成4 g/L 牛Ⅱ型膠原溶液;將配置的牛Ⅱ型膠原溶液和等體積的完全弗氏佐劑混合,使用勻漿器在冰浴中充分乳化,制成牛Ⅱ型膠原乳劑用于造模;將配置的牛Ⅱ型膠原溶液和等體積的不完全弗氏佐劑混合,在冰浴中充分乳化,用于激發(fā)。將50 只C57BL/6 小鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(C 組)10 只和模型組40 只。模型組小鼠建立關(guān)節(jié)炎模型小鼠:第1天,在每只小鼠尾根部多點(diǎn)皮下注射牛Ⅱ型膠原/完全弗氏佐劑混合乳劑150μL,其中含牛Ⅱ型膠原0.3 mg;第10 天,每只小鼠尾根部多點(diǎn)注射牛Ⅱ型膠原/不完全弗氏佐劑混合乳劑50μL,其中含牛Ⅱ型膠原0.1 mg,建立膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型。對(duì)照組小鼠尾根部注射等量生理鹽水。

        1.3 分組及處理建模后14 d,對(duì)模型組小鼠進(jìn)行關(guān)節(jié)炎評(píng)分,其中關(guān)節(jié)炎評(píng)分≤4 分者5 只,予以剔除,關(guān)節(jié)炎評(píng)分>4 分者35 只,從中采用隨機(jī)數(shù)字表法取30 只,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為模型組(M 組)、槲皮素組(Q 組)和甲氨蝶呤組(MTX 組),每組10 只小鼠。將200 mg 槲皮素溶解到5% CMC-Na 溶液40 mL 中制成混懸液,Q 組小鼠給予槲皮素[5]50 mg/kg腹腔注射,每3天1次,共3周;經(jīng)3 mg濃度50 g/L 甲氨蝶呤溶解到30 mL 生理鹽水中制成濃度為0.1 g/L溶液,MTX 組小鼠給予甲氨蝶呤0.5 mg/kg 腹腔注射,每3 天1 次,共3 周。C 組和M 組小鼠腹腔注射等量生理鹽水。

        1.4 視覺模擬評(píng)分法進(jìn)行關(guān)節(jié)炎評(píng)分治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]:關(guān)節(jié)無(wú)紅腫為0 分,趾關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫為1 分,趾關(guān)節(jié)和足趾出現(xiàn)腫脹為2 分,踝關(guān)節(jié)以下出現(xiàn)腫脹為3 分,包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)出現(xiàn)腫脹為4分。

        1.5 采集標(biāo)本關(guān)節(jié)炎評(píng)分結(jié)束后麻醉處死小鼠,從雙側(cè)踝關(guān)節(jié)以上1 cm 處截?cái)?,取雙側(cè)踝關(guān)節(jié),一側(cè)踝關(guān)節(jié)用于蘇木精-伊紅(HE)染色,另一側(cè)踝關(guān)節(jié)用于蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting)和熒光定量PCR檢測(cè)。

        1.6 HE 染色將小鼠踝關(guān)節(jié)用多聚甲醛固定,經(jīng)EDTA 脫鈣、乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟包埋等制備踝關(guān)節(jié)石蠟標(biāo)本,將石蠟標(biāo)本切除厚5μm 切片,經(jīng)常規(guī)HE 染色,顯微鏡下觀察踝關(guān)節(jié)病理形態(tài)學(xué)變化情況。并對(duì)踝關(guān)節(jié)HE 染色圖片進(jìn)行關(guān)節(jié)病理評(píng)分(由2 名高級(jí)別病理學(xué)專家進(jìn)行評(píng)分):從滑膜炎、血管翳、骨破壞三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):滑膜炎:根據(jù)幻魔細(xì)胞層數(shù)分為0~5 分:<3 層滑膜細(xì)胞為0 分,3~5 層滑膜細(xì)胞為1 分,6~10 層滑膜細(xì)胞為2分,10~20層滑膜細(xì)胞為3分,20~30層滑膜細(xì)胞為4 分,30 層以上滑膜細(xì)胞為5 分;血管翳:根據(jù)血管翳多少分為0~5 分,0 分為無(wú)血管翳生成,5 分為有大量增殖的血管翳形成;骨破壞:無(wú)骨侵蝕為0分,小面積骨侵蝕為1 分,清楚的軟骨侵蝕為2 分,骨侵蝕波及軟骨下骨為3 分,大面積軟骨和骨侵蝕為4分,明顯軟骨和骨骨量丟失為5分。

        1.7 Western blotting 測(cè)定軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平取出小鼠踝關(guān)節(jié)軟骨,用RIPA 裂解液裂解細(xì)胞提取關(guān)節(jié)軟骨總蛋白,BCA 法測(cè)定關(guān)節(jié)軟骨組織蛋白濃度,經(jīng)上樣、電泳、轉(zhuǎn)膜,用脫脂牛奶封閉1 h,加入一抗:兔抗鼠TLR4 多克隆抗體、兔抗鼠TRAF6 多克隆抗體、兔抗鼠MYD88 多克隆抗體、兔抗鼠NF-κBp65 多克隆抗體過(guò)夜孵育,一抗稀釋比例1∶300,以β-actin 為內(nèi)參照,加入二抗孵育1 h,二抗稀釋比例1∶5 000,化學(xué)發(fā)光劑顯影,Image J 軟件分析蛋白條帶灰度值。TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平以各蛋白條帶灰度值/β-actin條帶灰度值表示。

        1.8 熒光定量RT-PCR 測(cè)定軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 mRNA 水平取踝關(guān)節(jié)軟骨組織,采用Trizol 提取踝關(guān)節(jié)軟骨組織總RNA,將RNA 逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,采用熒光定量RTPCR 測(cè)定軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NFκBp65 mRNA 水平,反應(yīng)條件:95 ℃5 min,94 ℃10 s、56 ℃30 s、72 ℃30 s,共40 個(gè)循環(huán)。以2-ΔΔCt表示軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 mRNA 水平。以GAPDH 為內(nèi)參。各引物序列見表1。

        表1 引物序列

        1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析,多組間兩兩比較采用LSD法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組小鼠體質(zhì)量和足掌腫脹厚度比較與C組比較,M組、Q組和MTX組小鼠體質(zhì)量均有不同程度減輕,M 組小鼠體質(zhì)量與C 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他各組小鼠之間體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與C 組比較,M 組足掌腫脹厚度升高(P<0.05);與M 組比較,Q 組和MTX 組足掌腫脹厚度降低(P<0.05);Q 組足掌腫脹厚度稍高于MTX組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

        表2 各組小鼠體質(zhì)量和足掌腫脹厚度比較/±s

        表2 各組小鼠體質(zhì)量和足掌腫脹厚度比較/±s

        注:①與C組比較,P<0.05,②與M組比較,P<0.05。

        組別C組M組Q組MTX組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10體質(zhì)量/g 23.54±3.61 18.43±3.25①21.54±3.18①②22.02±3.21①②4.18 0.012足掌腫脹厚度/mm 2.16±0.53 4.85±0.64①3.12±0.63①②2.87±0.57①②36.91 0.000

        2.2 各組小鼠關(guān)節(jié)組織病理形態(tài)學(xué)變化比較各組小鼠關(guān)節(jié)HE 染色顯示:C 組小鼠關(guān)節(jié)正常,無(wú)骨和軟骨破壞,無(wú)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),滑膜組織排列規(guī)則;M組小鼠關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞排列紊亂、層數(shù)增多,滑膜組織增生,呈柵欄樣或乳頭樣突起,滑膜組織中有新生血管和血管翳形成,見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn),骨和軟骨組織破壞;Q 組和MTX 組小鼠關(guān)節(jié)滑膜增生不明顯,炎細(xì)胞浸潤(rùn)及骨和軟骨組織破壞較輕。

        與M 組比較,Q 組和MTX 組病理評(píng)分(骨破壞評(píng)分、血管翳評(píng)分、滑膜炎評(píng)分及總分)明顯降低(P<0.05);Q 組病理評(píng)分(骨破壞評(píng)分、血管翳評(píng)分、滑膜炎評(píng)分及總分)稍高于MTX 組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

        表3 各組小鼠關(guān)節(jié)組織病理評(píng)分比較/(分,±s)

        表3 各組小鼠關(guān)節(jié)組織病理評(píng)分比較/(分,±s)

        注:①與M組比較,P<0.05。

        組別C組M組Q組MTX組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10骨破壞評(píng)分0.00±0.00 2.45±0.61 1.24±0.53①0.95±0.56①19.65 0.000血管翳評(píng)分0.00±0.00 2.67±0.54 1.16±0.48①0.84±0.51①36.64 0.000滑膜炎評(píng)分0.00±0.00 2.43±0.49 1.37±0.52①1.06±0.47①21.17 0.000總分0.00±0.00 7.55±1.21 3.77±1.12①2.85±1.17①45.54 0.000

        2.3 各組小鼠關(guān)節(jié)炎評(píng)分比較 C 組小鼠雙側(cè)后足關(guān)節(jié)正常,無(wú)腫脹;M組小鼠雙側(cè)后足關(guān)節(jié)顏色變紅、腫脹明顯;Q 組和MTX 組小鼠雙側(cè)后足關(guān)節(jié)腫脹明顯減輕。關(guān)節(jié)炎評(píng)分Q 組(1.57±0.82)分和MTX 組(1.23±0.85)分與M 組(5.61±1.06)分比較,明顯降低(P<0.05);Q 組關(guān)節(jié)炎評(píng)分稍高于MTX 組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.4 各組小鼠軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平比較與C 組比較,M組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平升高(P<0.05);與M 組比較,Q 組和MTX 組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平降低(P<0.05);Q 組和MTX 組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1,表4。

        表4 各組小鼠軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κB p65蛋白水平比較/±s

        表4 各組小鼠軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κB p65蛋白水平比較/±s

        注:TLR4 為兔抗鼠Toll 樣受體4,TRAF6 為兔抗鼠腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6,MYD88為兔抗鼠髓樣分化因子88,NF-κB p65為核因子-κB p65。①與C組比較,P<0.05。②與M組比較,P<0.05。

        組別C組M組Q組MTX組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10 TLR4 0.23±0.07 0.74±0.10①0.39±0.08①②0.36±0.07①②72.57 0.000 TRAF6 0.26±0.08 0.87±0.12①0.45±0.11①②0.40±0.09①②67.29 0.000 MYD88 0.15±0.06 0.81±0.13①0.46±0.09①②0.37±0.07①②89.98 0.000 NF-κB p65 0.13±0.04 0.72±0.11①0.35±0.08①②0.37±0.09①②84.39 0.000

        圖1 蛋白質(zhì)印跡法測(cè)定各組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65蛋白水平

        2.5 各組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NFκBp65 mRNA 水平比較與C 組比較,M 組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp655 mRNA 水平升高(P<0.05);與M組比較,Q組和MTX組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp655 mRNA 水平降低(P<0.05);Q 組和MTX 組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp655 mRNA 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

        表5 各組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κB p655mRNA水平比較/±s

        表5 各組軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κB p655mRNA水平比較/±s

        注:TLR4 為兔抗鼠Toll 樣受體4,TRAF6 為兔抗鼠腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6,MYD88為兔抗鼠髓樣分化因子88,NF-κB p65為核因子-κB p65。①與C組比較,P<0.05。②與M組比較,P<0.05。

        組別C組M組Q組MTX組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10 TLR4 1.00±0.07 1.96±0.14①1.45±0.12①②1.39±0.08①②137.22 0.000 TRAF6 1.00±0.08 2.31±0.15①1.62±0.14①②1.55±0.12①②183.45 0.000 MYD88 1.00±0.06 2.14±0.13①1.53±0.14①②1.47±0.15①②139.83 0.000 NF-κB p65 1.00±0.09 2.42±0.17①1.76±0.15①②1.63±0.16①②159.32 0.000

        3 討論

        研究發(fā)現(xiàn)TLRs 信號(hào)通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中具有重要作用[7],類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活,參與關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)過(guò)程[8]。膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型為常用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型,本文通過(guò)建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型,研究發(fā)現(xiàn)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠足掌腫脹明顯,關(guān)節(jié)炎評(píng)分和關(guān)節(jié)病理評(píng)分升高,TLR4、TRAF6、MYD88、NF-κBp65 蛋白和mRNA 水平升高。TLRs在免疫系統(tǒng)中可識(shí)別外源性病原相關(guān)分子以及內(nèi)源性分子導(dǎo)致的炎癥分宜、組織損傷,并將病原相關(guān)分子的刺激信號(hào)通過(guò)跨膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi),活化NF-κB 等轉(zhuǎn)錄因子,產(chǎn)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng);NFκB 的活化可介導(dǎo)白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子ɑ 等炎性介質(zhì)的表達(dá),引起炎癥介質(zhì)的合成及釋放,炎癥介質(zhì)進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞,趨化激活中性粒細(xì)胞,啟動(dòng)免疫反應(yīng);MYD88為TLR4反向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,為TLR4 信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子,可傳遞正向信息;TLR4 通過(guò)MYD88 激活各種炎性因子[9]。TRAF6 可與MYD88 結(jié)合,產(chǎn)生一連串級(jí)聯(lián)反應(yīng),并通過(guò)激活I(lǐng)-κB 激酶復(fù)合體在應(yīng)激、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[10]。NF-κB 為炎癥反應(yīng)的核心調(diào)控因子,由2類亞基形成的二聚體,常見的形式為p65/p50或p65/p65;正常情況下,正反饋和負(fù)反饋精細(xì)調(diào)節(jié)NF-κB 的活化,使其活化處于適當(dāng)水平;未活化的NF-κB分布在細(xì)胞質(zhì)中,可被趨化因子、生長(zhǎng)因子及炎癥因子等激活,激活的NF-κB 通過(guò)信號(hào)通路導(dǎo)致異質(zhì)性蛋白I-κB 磷酸化,并進(jìn)一步降解,時(shí)I-κB 和NF-κB解離,NF-κB移位到細(xì)胞核內(nèi),與DNA相應(yīng)靶基因位點(diǎn)結(jié)合,啟動(dòng)前炎癥介質(zhì)及炎癥相關(guān)酶類的轉(zhuǎn)錄程序,引起大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到炎癥部位,加重炎癥反應(yīng)的發(fā)生[11-12]。因此本研究結(jié)果表明膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與TLR4/NF-κB 信號(hào)通路關(guān)系密切,TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

        槲皮素在植物的花、葉和果實(shí)中廣泛存在,為飲食中主要的生物類黃酮類化合物,具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用[13-14]。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等具有良好的緩解作用[15-17]。槲皮素可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)活性[18],如槲皮素通過(guò)抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路緩解脂多糖誘導(dǎo)的腎損傷[19];通過(guò)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路緩解重癥急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷[20]。介于TLR4/NF-κB信號(hào)通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,槲皮素可通過(guò)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用,因此推測(cè)槲皮素可能通過(guò)TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng),本文對(duì)其研究,發(fā)現(xiàn)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠給予槲皮素處理可降低足掌腫脹厚度,降低病理評(píng)分和關(guān)節(jié)炎評(píng)分,降低軟骨組織中TLR4、TRAF6、MYD88、NFκBp65蛋白和mRNA 水平。因此本研究結(jié)果表明槲皮素可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠的炎癥反應(yīng),從而對(duì)其發(fā)揮保護(hù)作用。

        綜上所述,槲皮素可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用。

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