叢惠伶，廖利民，付光，查麗華，楊宇琦，王藝錚，李興，吳娟，高軼，靖華芳

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，a.泌尿外科；b.神經(jīng)康復(fù)科；c.貴賓康復(fù)科；d.神經(jīng)泌尿科，北京市 100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068

0 引言

逼尿肌過(guò)度活動(dòng)伴收縮功能受損(detrusor hyperactivity with impaired contractile,DHIC)是各種原因?qū)е掳螂着拍蚬δ墚惓５囊环N復(fù)雜類型，可由良性前列腺增生、逼尿肌老化、腦血管病變和糖尿病等引起。DHIC 在臨床中并不少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為儲(chǔ)尿期逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和排尿期逼尿肌收縮力減弱。儲(chǔ)尿期逼尿肌的過(guò)度活動(dòng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿頻、尿急和急迫性尿失禁，排尿期逼尿肌收縮減弱產(chǎn)生殘余尿。對(duì)DHIC 患者，為改善尿頻、尿急癥狀而盲目應(yīng)用抑制逼尿肌收縮的藥物，極易加重膀胱排空障礙，引起急性尿潴留或促進(jìn)剩余尿增多，泌尿系的康復(fù)治療相對(duì)困難。

米拉貝隆是第一個(gè)用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑類藥物[1]。賽洛多辛是選擇性α1A-腎上腺素受體能阻滯劑，能松弛膀胱和前列腺平滑肌，緩解膀胱出口動(dòng)力性梗阻，減少殘余尿量。二者聯(lián)用有可能同時(shí)改善DHIC 患者儲(chǔ)尿期及排尿期癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019 年9 月至2021 年11 月收治的DHIC患者40 例，按照入院/門診的病案號(hào)，采用奇偶數(shù)法將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各20例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿動(dòng)力學(xué)檢查示DHIC。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病程＞3 個(gè)月，病情穩(wěn)定；②年齡＞18 歲；③目前未使用抗膽堿能藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、α-受體阻滯劑或已停藥1周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①育齡期或孕期；②膀胱、輸尿管結(jié)石；③子宮、宮頸、陰道或泌尿系腫瘤；④完全不能自我排尿，需規(guī)律/終身間歇導(dǎo)尿或留置尿管；⑤中、重度腎臟積水；⑥嚴(yán)重心律不齊、心功能衰竭，或嚴(yán)重高血壓(收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg)、心動(dòng)過(guò)速(＞130 次/min)、心動(dòng)過(guò)緩(≤60 次/min)等嚴(yán)重心血管疾??；⑦腎功能不全，血肌酐大于正常值上限的1.5 倍；⑧肝臟疾病，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限的2 倍；⑨認(rèn)知障礙無(wú)法簽署知情同意書；⑩對(duì)試驗(yàn)藥物或藥物成分、α-受體阻滯劑和β-受體激動(dòng)劑過(guò)敏。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不遵守試驗(yàn)方案；②失訪；③撤銷知情同意書，中途不愿繼續(xù)接受試驗(yàn)治療；④發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者不納入療效分析，但納入不良事件統(tǒng)計(jì)分析。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，無(wú)法按照試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)；②治療期間自行停藥。

最終對(duì)照組18 例，試驗(yàn)組19 例完成隨訪。兩組性別、年齡、身高、體質(zhì)量、病程、并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況及既往尿潴留情況比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2018-084-1)。所有患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組給予賽洛多辛﹝第一三共制藥(北京)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110100﹞4 mg/次，每天早晚各1 次；聯(lián)合安慰劑(淀粉，自制成膠囊) 1 粒，每天1 次。共4周。

試驗(yàn)組給予米拉貝隆﹝安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180019，規(guī)格50 mg×1 片﹞50 mg，每天1 次；聯(lián)合賽洛多辛4 mg/次，每天早晚各1 次。共4周。

記錄服藥前后1個(gè)月連續(xù)3 d排尿日記。排尿日記包括每24小時(shí)排尿次數(shù)、每日夜尿次數(shù)、每日尿急評(píng)分、每次排尿量，每日總尿量。并進(jìn)行殘余尿量測(cè)定及膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀評(píng)分(Overactive Bladder Symptom Score,OABSS)和生活質(zhì)量評(píng)分。生活質(zhì)量評(píng)分越高，生活質(zhì)量越差；評(píng)分無(wú)減少或增加認(rèn)為無(wú)效。

觀察服藥期間有無(wú)口干、心慌、便秘或其他不適，記錄不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以()表示，非正態(tài)分布的資料以M(Ql,Qu)表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)/Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 排尿日記

治療前，兩組排尿情況比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

治療后，對(duì)照組每日夜尿次數(shù)、殘余尿量、生活質(zhì)量評(píng)分明顯改善(P＜0.01)；試驗(yàn)組每24 小時(shí)排尿次數(shù)、每日夜尿次數(shù)、每次排尿量、殘余尿量、每日尿急評(píng)分、OABSS 評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分均明顯改善(P＜0.01)。

治療后，試驗(yàn)組每24小時(shí)排尿次數(shù)下降值、每次排尿量下降值、每日尿急評(píng)分下降值、OABSS 評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分均明顯大于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各指標(biāo)比較

2.2 不良事件

服藥期間，對(duì)照組2 例因治療效果不滿意退出，試驗(yàn)組1 例因口服藥物后心悸、排尿困難癥狀加重退出。

對(duì)照組4 例、試驗(yàn)組6 例有藥物相關(guān)不良事件發(fā)生。見(jiàn)表3。

表3 兩組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生情況 單位：n

3 討論

DHIC 引起的排尿障礙是老年患者、腦血管病變、糖尿病、神經(jīng)源性膀胱患者排尿障礙的重要問(wèn)題，主要表現(xiàn)為儲(chǔ)尿期逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和排尿期逼尿肌收縮力減弱[2]。儲(chǔ)尿期逼尿肌的過(guò)度活動(dòng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿失禁，排尿時(shí)逼尿肌收縮無(wú)力產(chǎn)生殘余尿；隨著逼尿肌收縮功能的減弱，膀胱殘余尿也隨之增加。因此，急迫性尿失禁和殘余尿增加是DHIC 老年患者的常見(jiàn)癥狀[3]。據(jù)調(diào)查，33%的老年尿失禁與DHIC有關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。DHIC是逼尿肌過(guò)度活動(dòng)新的發(fā)展階段，是逼尿肌收縮功能退變的特征性階段。DHIC 可繼發(fā)于各種神經(jīng)性和非神經(jīng)性疾病[4]。

DHIC 診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿動(dòng)力學(xué)檢查出現(xiàn)以下兩種情況[5]：①儲(chǔ)尿期逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，膀胱測(cè)壓中逼尿肌壓力＞10～15 cmH2O；②排尿期逼尿肌活動(dòng)低下，在Sch?fer 列線圖中逼尿肌收縮力為弱或極弱。盡管DHIC 的確切病因尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明其發(fā)病機(jī)制可能涉及衰老、肌病、神經(jīng)病變、尿道功能障礙、長(zhǎng)期缺血和膀胱炎癥的相互作用。臨床醫(yī)生面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是，這類患者在排空膀胱時(shí)缺乏有效和可持續(xù)的逼尿肌收縮，而使用抗膽堿能藥物進(jìn)行癥狀控制，很容易導(dǎo)致排尿后殘余尿量增加或尿潴留發(fā)生。

近幾十年來(lái)，托特羅定、索利那新或奧昔布寧等口服藥物被用來(lái)阻斷膀胱上的毒蕈堿受體，從而抑制逼尿肌的異常收縮，減少令人煩惱的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀(即尿急、尿頻和尿失禁)。目前臨床上常采用口服M 受體阻滯劑結(jié)合間歇導(dǎo)尿或行骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)[6]改善患者的排尿功能障礙。口服M 受體阻滯劑有口干、便秘等副作用，大部分患者仍有自主排尿的愿望，而骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)治療費(fèi)用相對(duì)昂貴。本研究發(fā)現(xiàn)，使用米拉貝隆聯(lián)合賽洛多辛可減少DHIC 患者每24 小時(shí)排尿次數(shù)，減少平均每日夜尿次數(shù)，增加平均每次排尿量，減少殘余尿量，降低尿急評(píng)分、OABSS 評(píng)分，提高患者的生活質(zhì)量，為臨床中DHIC 患者的泌尿康復(fù)提供一種新的思路。

米拉貝隆為腎上腺能受體激動(dòng)劑的新型藥物，對(duì)于膀胱過(guò)度活動(dòng)患者的臨床療效已有數(shù)項(xiàng)Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，且米拉貝隆在每24小時(shí)排尿次數(shù)、尿失禁發(fā)作次數(shù)、尿急次數(shù)、平均每次排尿量等方面較對(duì)照組表現(xiàn)出更好的療效[7]。其作用機(jī)理為通過(guò)激活G 蛋白和腺苷酸環(huán)化酶，提高環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平，降低膀胱平滑肌張力[8]。在膀胱逼尿肌及尿路上皮中存在β1、β2、β3受體，其中β3 受體mRNA 數(shù)量占97%，β 受體介導(dǎo)的逼尿肌舒張作用主要通過(guò)β3 亞型起作用[9]，β3 受體激活可激活腺苷酸環(huán)化酶，使ATP 降解為cAMP，cAMP 作為第二信使可激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)，通過(guò)改變細(xì)胞收縮狀態(tài)使逼尿肌松弛。在膀胱儲(chǔ)尿期，它可松弛平滑肌纖維，降低膀胱收縮的頻率[10]，明顯降低膀胱內(nèi)壓。在排尿期，副交感神經(jīng)激活神經(jīng)肌接頭后的M 受體并釋放乙酰膽堿，并通過(guò)β3 受體調(diào)節(jié)減低腺苷酸環(huán)化酶的活性，適當(dāng)收縮儲(chǔ)尿期中松弛的膀胱平滑肌纖維，防止急性尿潴留的發(fā)生。也有研究表明[11-13]，米拉貝隆可通過(guò)對(duì)尿路上皮、傳入神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，從而在不影響尿道排空壓力、不增加殘余尿的情況下增加膀胱容量，延長(zhǎng)排尿間隔時(shí)間。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，單獨(dú)使用米拉貝隆治療DHIC，患者OABSS 評(píng)分、尿急評(píng)分降低，殘余尿量減低，副作用少，說(shuō)明米拉貝隆治療DHIC 安全有效。這與我們的研究一致，但前者發(fā)現(xiàn)夜尿次數(shù)無(wú)明顯改善，考慮可能是25 mg 的劑量?jī)H能減少尿急的感覺(jué)，還不足以改善膀胱功能能力。該研究選擇25 mg的原因是擔(dān)心50 mg米拉貝隆有增加殘余尿量的風(fēng)險(xiǎn)，所以本研究采用米拉貝隆聯(lián)合賽洛多辛一起治療DHIC患者。

賽洛多辛是新型高選擇性α1A-受體阻滯藥，能選擇性阻斷前列腺、膀胱頸及被膜平滑肌α1A-受體，達(dá)到緩解膀胱出口梗阻的目的[15]。賽洛多辛對(duì)α1受體亞型的選擇性α1A/α1B 為162，國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)賽洛多辛在治療下尿路癥狀中的有效性和安全性[16]。日本一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[17]，第12周時(shí)，賽洛多辛組受試者生活質(zhì)量評(píng)分的改善程度均優(yōu)于安慰劑組和坦索羅組。日本另外一項(xiàng)交叉研究發(fā)現(xiàn)[18]，賽洛多辛在第一治療期和交叉治療期均能顯著改善排尿費(fèi)力和夜尿現(xiàn)象，也與本研究一致。對(duì)照組僅口服賽洛多辛治療，殘余尿量及生活質(zhì)量水平較治療前有顯著差異，但因?qū)φ战M未口服改善儲(chǔ)尿期癥狀藥物，所以患者的排尿次數(shù)、每次平均排尿量、OABSS 評(píng)分、尿急評(píng)分無(wú)顯著改善。本研究中兩組治療后每24小時(shí)排尿次數(shù)、平均每次排尿量、尿急評(píng)分、OABSS 評(píng)分存在顯著性差異，也說(shuō)明此為米拉貝隆的作用效果。二者殘余尿量比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明試驗(yàn)組加服米拉貝隆未影響DHIC 的膀胱排空能力。米拉貝隆可在不影響正常膀胱生理功能的同時(shí)，松弛病理性逼尿肌收縮；而且不會(huì)出現(xiàn)類似口干、視物模糊、認(rèn)知障礙等抗膽堿能藥物的副作用[19]。

在安全性方面，賽洛多辛的主要不良反應(yīng)為逆行性射精和體位性低血壓。由于β 受體廣泛分布于全身各部位，包括心臟、血管、胃腸道、呼吸道、前列腺、腦組織等，米拉貝隆可能對(duì)心臟和血管產(chǎn)生的影響。雖然β 受體激活可直接或通過(guò)一氧化氮的釋放致血管擴(kuò)張，理論上可使血壓降低。但在健康受試者中，口服該類藥物的患者收縮壓及舒張壓平均增加0.5～1 mmHg 且可逆，不構(gòu)成對(duì)人體的影響[20]。米拉貝隆最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血壓升高、尿道感染、頭痛、胃腸功能紊亂、鼻咽炎、便秘、脈率增加，本研究中試驗(yàn)組血壓升高2 例，心率加快2 例，心悸并退出實(shí)驗(yàn)1 例，排尿困難1 例，予臨時(shí)導(dǎo)尿處理。對(duì)照組胃部不適1 例，體位性低血壓1 例，排尿困難1 例，逆向射精1例。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異，但在臨床使用中需關(guān)注患者的血壓、心率和殘余尿量，特別是患有高血壓、冠心病、殘余尿量＞180 mL[14]的老年患者。

綜上所述，DHIC 需通過(guò)尿流動(dòng)力學(xué)來(lái)確定診斷，米拉貝隆聯(lián)合賽洛多辛治療DHIC 患者療效優(yōu)于單用賽洛多辛，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。使用中需關(guān)注患者的血壓、心率和殘余尿量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。