陸佳敏，閆思念，陳逸浩，陸蓉蓉，吳毅

復旦大學附屬華山醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海市 200040

0 引言

腦卒中是一種常見的腦血管疾病，是導致死亡和殘疾的主要疾病之一。腦卒中會導致認知功能障礙的發(fā)生風險增加5～8倍[1]，50%以上患者在卒中后6個月出現(xiàn)認知障礙[2]。

卒中發(fā)生后6 個月內(nèi)出現(xiàn)的認知功能障礙稱為卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)，包括卒中后認知障礙非癡呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和 卒 中 后 癡 呆(poststroke dementia,PSD)[3]。由于并發(fā)的運動、感覺、言語等功能障礙，PSCI常被掩蓋[4]。PSCI患者可能存在一種或多種認知域損害，臨床表現(xiàn)為記憶障礙，語言、執(zhí)行和理解判斷能力受損等，執(zhí)行功能障礙是核心癥狀[5]。PSCI不僅影響患者功能恢復[6]，也與腦卒中復發(fā)相關(guān)，可作為預測缺血性腦卒中復發(fā)的獨立危險因子[7]。

功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)逐步成為腦功能成像最常用的手段之一。fNIRS 通過貼附于組織表面的光學探頭，發(fā)射和接收近紅外光，測量含氧血紅蛋白(oxyhemoglobin,HbO)和脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin,HbR)的濃度變化，反映組織血流動力學變化并推斷大腦潛在的神經(jīng)活動。腦功能連接是大腦各腦區(qū)間神經(jīng)活動信號的動態(tài)同步性。不同腦區(qū)間的信號在靜息態(tài)低頻波動下(＜0.1 Hz)存在的相關(guān)性，稱為靜息態(tài)功能連接，可以揭示大腦不同區(qū)域間的協(xié)同作用。

本研究通過fNIRS探討PSCI患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡連接特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020 年1 月至2021 年1 月，選擇復旦大學附屬華山醫(yī)院康復醫(yī)學科門診或住院的PSCI患者30 例。在華山醫(yī)院康復醫(yī)學科員工中選擇年齡匹配、自愿報名的健康人10例(對照組)。

PSCI診斷標準：根據(jù)“卒中后認知障礙管理專家共識”，腦卒中患者存在至少一個認知域受損，并影響日常生活能力。認知閾受損的標準：簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評分＞10分，蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分＜26分。

納入標準：①年齡18～75 歲；②受教育程度＞6年；③視力(或矯正后視力)、聽力無明顯障礙；④病情穩(wěn)定，生命體征平穩(wěn)；⑤自愿參加，患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。

排除標準：①并發(fā)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②并發(fā)嚴重精神疾??；③其他疾病所致的認知障礙，如帕金森病等；④既往有嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器功能衰竭；⑤不可控的高血壓、心律失常，嚴重冠心病，糖尿病并發(fā)癥控制欠佳；⑥正在參加其他臨床試驗；⑦依從性差，不能配合研究。

PSCI患者中，4 例因毛發(fā)過密無法完成采集，2例因頭動產(chǎn)生的運動偽跡過大導致數(shù)據(jù)失敗，實際納入24例，輕度組和中度組各12例。見表1。

表1 受試者一般資料比較

本研究符合“赫爾辛基宣言”(2008 年修訂)規(guī)定的倫理標準，獲得復旦大學附屬華山醫(yī)院倫理委員會審批〔No.(2019)臨審第(416)號〕，并完成臨床注冊(No.ChiCTR2000031149)。所有參與本研究的受試者均熟悉試驗流程和目的，并簽署知情同意書。

1.2 認知評估

由接受過認知評估培訓的專職治療師對受試者采用MMSE 和MoCA 進行規(guī)范化評估，根據(jù)評估結(jié)果，參考“卒中后認知障礙管理專家共識”診斷標準，將患者分為輕度組和中度組。

1.3 fNIRS

采用多通道臺式NirScan 近紅外腦功能成像裝置(丹陽慧創(chuàng)醫(yī)療設備有限公司)對受試者進行靜息態(tài)采集[8]，耗時15～30 min，其中佩戴和調(diào)試信號10～20 min，安靜狀態(tài)下采集數(shù)據(jù)6 min，記錄HbO、HbR 和總血紅蛋白(total globin,HbT)信號變化。

NirScan 共有24 對發(fā)射光極和接收光極，可探測64 通道的全腦區(qū)信號。采樣頻率11 Hz，波長730 nm和850 nm。采用10/20 國際標準導聯(lián)系統(tǒng)，結(jié)合SPM軟件的坐標定位功能，參考坐標和光極位置確定各光極在蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)腦模版上的坐標。24 對光極分別布置在左、右前額葉(left/right prefrontal cortex,LPFC/RPFC)，左、右感覺運動皮質(zhì)(left/right sensorimotor area,RSMC/LSMC)，和左、右枕葉(left/right occipital lobe,ROL/LOL)，形成15 個連接通道：RPFC-LPFC、RPFCRSMC、RPFC-LSMC、RPFC-ROL、RPFC-LOL、LPFC-RSMC、LPFC-LSMC、LPFC-ROL、LPFC-LOL、RSMC-LSMC、RSMC-ROL、RSMC-LOL、LSMCROL、LSMC-LOL、ROL-LOL。其 中RPFC-LPFC、RPFC-LSMC、RPFC-LOL、LPFC-RSMC、LPFCROL、RSMC-LSMC、RSMC-LOL、LSMC-ROL、ROL-LOL為半球間連接；RPFC-RSMC、RPFC-ROL、RSMC-ROL 為右半球內(nèi)連接；LPFC-LSMC、LPFCLOL、LSMC-LOL為左半球內(nèi)連接。

探測器和光源使用柔性頭帽固定，盡可能貼近頭皮。采集前向受試者進行宣教，告知在檢測過程中應盡可能避免頭、頸、軀干、四肢運動，說話，咀嚼或咳嗽等。測試前，受試者在放松狀態(tài)下休息10 min，然后在黑暗、安靜的環(huán)境中閉眼，采集至少6 min。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用系統(tǒng)自帶NirSpark 軟件對數(shù)據(jù)進行預處理和分析[8]。自動或手動剔除與試驗無關(guān)的時間段，以及使用常規(guī)偽跡去除無法修正的時間段；信號標準差閾值為6，峰閾值為0.5，采用三次樣條插值法矯正、去除運動偽跡；高通濾波頻率為0.01 Hz，濾去低頻漂移；低通濾波頻率為0.2 Hz，濾除高頻噪聲、心跳或呼吸等生理噪聲；差分路徑長度因子為6.0，根據(jù)修正的Beer-Lambert 定律，計算HbO、HbR 和HbT 相對濃度變化。

選擇NirSpark 軟件中Network 模塊，導入數(shù)據(jù)，選擇感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)和分析時間段，通過計算各通道、腦區(qū)時間序列上HbO、HbR、HbT的Pearson 相關(guān)系數(shù)，得到ROI間的連接圖、連接矩陣圖，以及腦模二維通道間功能連接圖、三維功能連接圖。導出相關(guān)數(shù)據(jù)以描述靜息態(tài)功能連接特征。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用NirSpark 軟件中Group Analysis 和Group Statistics 模塊進行統(tǒng)計分析。采用雙因素方差分析比較各組血紅蛋白類型(HbO、HbR、HbT)和連接類型(半球間、左半球內(nèi)、右半球內(nèi))對功能連接的影響，以及不同血紅蛋白類型下組別(對照組、輕度組、中度組)和連接類型(半球間、左半球內(nèi)、右半球內(nèi))對功能連接的影響。各連接通道間功能連接比較采用單因素方差分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組網(wǎng)絡特征

三組中，血紅白蛋類型對功能連接的主效應均顯著(P＜0.001)，連接類型對功能連接的主效應均不顯著(P＞0.05)，血紅白蛋類型與連接類型的交互效應均不顯著(P＞0.05)。見表2～表4。

表2 對照組雙因素方差分析結(jié)果

表3 輕度組雙因素方差分析結(jié)果

表4 中度組雙因素方差分析結(jié)果

2.2 基于HbR的組間比較

基于HbR，組別對功能連接的主效應顯著(P＜0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表5。進一步行兩兩比較，與對照組比較，中度組半球間連接下降(P＜0.05)。見表6。

表5 基于HbR組別-連接類型雙因素方差分析結(jié)果

表6 基于HbR各組不同連接類型下的功能連接比較

分別比較對照組和中度組間15 個通道的功能連接，中度組LSMC-RMSC 的功能連接下降(P＜0.05)。見表7。

2.3 基于HbO的組間比較

基于HbO，組別對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表8。

表8 基于HbO組別-連接類型雙因素方差分析結(jié)果

2.4 基于HbT的組間比較

基于HbT，組別對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表9。

表9 基于HbT組別-連接類型雙因素方差分析結(jié)果

3 討論

本研究基于HbR 的分析顯示，中度PSCI患者半球間功能連接低于健康人；進一步分析顯示，中度PSCI患者LSMC-RMSC 的功能連接低于健康人。PSCI患者認知功能的下降可能與左右SMC 間協(xié)調(diào)功能下降有關(guān)。

既往研究提示[9-10]，腦區(qū)間有效連接水平降低可能是認知功能受損的一個生理標志；認知障礙與靜息狀態(tài)下PFC 功能連接下降有關(guān)[11]。輕度認知障礙患者右側(cè)額葉內(nèi)和左右額葉間功能連接優(yōu)于健康人[12]。靜息態(tài)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究也表明，PSCI可能與頂葉、基底節(jié)的功能連接下降有關(guān)[13-15]。相比健康人，輕度認知障礙患者默認模式網(wǎng)絡中有效連接下降，涉及的腦區(qū)包括顳中回、海馬、梭狀回、楔前葉、后扣帶皮質(zhì)等[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，健康人僅與中度PSCI患者在LSMC-RMSC 的功能連接存在顯著性差異。Golestani等[17]發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡半球間連接減少與運動缺陷相關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡半球間功能連接降低與認知功能相關(guān)，具體表現(xiàn)為LSMC-RMSC 之間的功能連接在中度PSCI患者中降低。PSCI患者大腦功能連接強度受病理損傷影響，頂葉之間協(xié)同作用減少，導致信息整合功能下降，從而導致認知功能下降。

默認模式網(wǎng)絡和額葉-頂葉網(wǎng)絡被認為是輕度認知障礙或阿爾茨海默病的易感區(qū)域[18-19]。默認模式網(wǎng)絡是指靜息狀態(tài)下仍持續(xù)進行某些功能活動的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡，與對情緒的加工、內(nèi)省、情景記憶的提取等功能密切相關(guān)；額葉-頂葉網(wǎng)絡是大腦最抽象、最高級的部分，與復雜認知活動密切相關(guān)。這些區(qū)域的腦功能連接異?？赡芊从齿p度認知障礙或阿爾茨海默病患者在促進大規(guī)模腦網(wǎng)絡信息整合方面的網(wǎng)絡功能失調(diào)。

本研究僅比較健康人和PSCI患者的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡功能，沒有納入腦卒中后無認知障礙患者。但預試驗中，我們比較了無認知障礙的腦卒中患者和年齡、性別匹配的健康人，初步結(jié)果提示，兩者半球內(nèi)和半球間的功能連接均無顯著性差異，但樣本量較小，今后可擴大樣本量進一步研究。fNIRS 的空間分辨率不如fMRI，且易受頭圍等因素的影響，未來可以結(jié)合使用fNIRS和fMRI進行研究。

綜上所述，中度PSCI患者LSMC-RSMC 間功能連接低于健康人，提示PSCI可能與雙側(cè)SMC 間的信息整合失調(diào)。這可為理解PSCI患者的病理生理學機制、輔助評估認知障礙嚴重程度，以及PSCI的干預提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。