蔡童欣，雷敏聰，周逸鈞，孟殿懷,2

1.南京醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，江蘇南京市 210029；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學中心，江蘇南京市 210029

0 引言

異位骨化是指在骨骼系統(tǒng)外的異常成骨，可見于肌肉、肌腱、關節(jié)囊和其他軟組織中，通常由外傷或手術所致[1]。根據(jù)其發(fā)病機制，將異位骨化分為獲得性異位骨化(acquired heterotopic ossification,AHO)和遺傳性異位骨化兩種類型。AHO是最常見的類型，多發(fā)生在骨折、肌肉損傷、爆炸傷、嚴重燒傷、脊髓損傷、腦外傷及某些手術后(如髖關節(jié)置換術、髖臼和肘部手術)[2]。臨床顯示異位骨化通常出現(xiàn)在損傷誘發(fā)后3～12 周，也可能長達6 個月[3]。此外，異位骨化可通過引起疼痛、壓瘡及關節(jié)活動度降低而導致嚴重的功能受限和生活質量下降[4]。戰(zhàn)場上爆炸傷最常見并發(fā)癥是異位骨化，嚴重阻礙患者的恢復及假肢適應[5]；當神經(jīng)源性異位骨化(neurogenic heterotopic ossification,NHO)體積巨大時，可引起明顯的疼痛，導致患肢活動范圍減少，加重患肢功能障礙[6]。然而，創(chuàng)傷誘發(fā)的異位骨化病理機制尚不清楚，臨床治療現(xiàn)僅限于抗炎藥、放療或手術切除已經(jīng)形成的異位骨，但療效不佳[1]。

近年來基于疾病分子生物學機制研究治療方法成為焦點，多數(shù)研究者認為異位骨化的形成需要三大前提條件：局部微環(huán)境、成骨誘導因子和成骨前體細胞[7]。然而，不同原因所致的AHO 可能有不同的發(fā)病機制[8]。經(jīng)典的異位骨化動物模型很大程度上已不能解讀臨床中各種形式下的異常成骨。本文旨在全面總結當前已應用于AHO 研究的動物模型，為探索各型AHO防治方法提供合適的動物模型。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通過設定主題詞方式，在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中進行檢索，時間限制為建庫至2021 年11 月。中文檢索式：(異位骨化OR獲得性異位骨化)AND(動物模型OR造模)。英文檢索式：(ectopic ossification OR pathologic ossification OR heterotopic ossification OR acquired heterotopic ossification)AND (animal models OR laboratory animal models OR experimental animal models)。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準如下。①研究對象：用于研究AHO 的模型動物，實驗動物種屬、性別、年齡不限。②模型設計：利用物理、化學、手術、藥物等方法造模，且具體造模方案明確，涉及同類模型優(yōu)選數(shù)據(jù)齊全、權威雜志發(fā)表的文獻。③主要結局指標：模型動物產生具有典型影像學或組織學等特征的異位骨結構，且涵蓋造模結果等相關實驗數(shù)據(jù)。④研究類型：動物實驗研究。⑤語言類型：中、英文。

排除標準：①重復發(fā)表內容；②未清晰描述造模方法；③未明確描述造模效果；④涉及遺傳性異位骨化動物模型；⑤新聞報紙、會議論文集、系統(tǒng)評價等。

1.3 文獻篩選與資料整合

由2 位研究者獨立按照策略檢索上述數(shù)據(jù)庫，初檢得到相關文獻625篇，其中中文54篇，英文569篇，通過閱讀相關文章參考文獻加入2 篇。將文獻資料導入至Endnote X9 軟件再進行篩選，最終納入20 篇動物實驗研究。篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

對文獻進行歸納整理，采用文獻歸納法分析每篇文獻的背景、目的、實驗方法及結果結論，提取文中重要信息填入AHO 動物模型基本信息表進行分析，內容包括研究人員與時間、國家、實驗動物品種、樣本量、模型類別、模型設計、造模時間、成功率、評估指標。

從造模方法中提煉模型特點，部分模型所產生的的異位骨化與創(chuàng)傷部位和損傷嚴重程度相關，如涉及肌肉損傷、跟腱切斷、肌肉損傷聯(lián)合關節(jié)制動、髖關節(jié)損傷、異位植入、爆炸傷及燒傷等方法造模，將此類相關研究歸納至創(chuàng)傷后異位骨化動物模型；部分動物模型的研究涉及脊髓損傷、腦外傷等神經(jīng)源性損傷后的異位骨化，因此將此類文獻歸納為NHO 動物模型。2 位研究者全程采用盲法以納入、排除標準為依據(jù)篩選文獻，難以定奪的文獻與第3 位研究者討論協(xié)商后確定是否納入。

2 結果

最終納入20 篇英文文獻，主要來自于美國、德國、澳大利亞、中國、法國、巴西、希臘等國家，研究時間集中在2009 年至2021 年。AHO 造模方法主要涉及9 種類型：肌肉損傷、跟腱切斷、肌肉損傷聯(lián)合關節(jié)制動、髖關節(jié)損傷、異位植入、爆炸傷、燒傷、脊髓損傷、腦外傷異位骨化動物模型。對造模效果的評估主要依賴于影像學或組織學等檢查，其中以X 線和顯微CT 為主，CT 解決了平面問題，因此可以更精確量化異位骨化的嚴重程度。納入研究的文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表

續(xù)表

2.1 創(chuàng)傷后異位骨化動物模型

異位骨化幾乎可發(fā)生在任何嚴重創(chuàng)傷后，尤其是爆炸傷、高能量傳遞槍傷、燒傷、髖關節(jié)置換術、髖臼骨折和肘部損傷后，但尚不清楚是否有一種共同的機制導致異位骨化繼發(fā)于這些致病事件[9]。目前，有幾種典型的異位骨化動物模型，如異位植入模型、髖關節(jié)手術模型、肌肉損傷聯(lián)合關節(jié)制動模型(也稱為Michelsson 模型)、跟腱切斷模型、創(chuàng)傷誘導模型等[10]。上述動物模型能夠復制異位骨化的部分典型特征，但它們在準確再現(xiàn)具有人類特征的異位骨化方面存在一定缺陷[5]。因此，為了明確臨床中不同病因與異位骨化形成的相關性，需要進一步探索基于爆炸傷、燒傷等條件下的異位骨化動物模型，近年來在此方面的研究也有不少。

2.1.1肌肉損傷

盡管不同類型異位骨化的發(fā)病途徑不盡相同，但肌肉損傷似乎是所有類型異位骨化的統(tǒng)一特征。在目前的異位骨化動物模型中，心臟毒素肌注法通常被用來誘導肌肉損傷[11]。早期Walton 等[12]通過反復鈍力作用在羊股骨上方肌肉，制造鈍挫傷來誘導異位骨化，但成功率有限。因此，近年來肌肉損傷造模法多應用在基因修飾的動物中或與其他方式聯(lián)合誘導異位骨化。Moore-Lotridge 等[13]使用具有納米羥基磷灰石沉積基因傾向的小鼠模型(ABCC6 缺陷的小鼠)，注射心臟毒素誘導其下肢肌肉局部損傷，結果發(fā)現(xiàn)損傷部位持續(xù)的納米羥基磷灰石沉積可驅動80%的小鼠形成異位骨化，并認為在骨骼肌中創(chuàng)傷誘導納米羥基磷灰石沉積進而驅動異位骨形成。

2.1.2跟腱切斷

Zhang 等[14]利用組織染色法證實大鼠在跟腱切斷術后受傷跟腱中的軟骨內骨化過程：2 周時出現(xiàn)明顯炎癥浸潤，4周時可見大量軟骨細胞，8周時骨組織形成。Yu 等[15]將雄性SD 大鼠隨機分為兩組，實驗組進行跟腱切斷術，對照組行假手術，10 周后行X 線檢查，實驗組8 只大鼠跟腱均可見異位骨化(100%)，對照組8 只大鼠均無異位骨化形成。此模型形成異位骨化所需時間短，成功率高，操作簡便，已被廣泛接受。然而，其與臨床條件的相關性尚不明確，因為跟腱斷裂后異位骨化形成在人類中是一種罕見的疾病[11]，且臨床上異位骨化的形成通常受多種因素影響。

2.1.3肌肉損傷聯(lián)合關節(jié)制動

該模型也被稱為“固定-按摩模型”，由Michelsson 首先提出，經(jīng)過反復和劇烈地活動制動的膝關節(jié)，可在兔股四頭肌中誘導異位骨化，但其成功率有限。通常在2～5 周內，關節(jié)周圍的軟組織和受損的肌肉區(qū)域發(fā)生異位軟骨和骨形成，且其發(fā)生率與固定的時間和操作的頻率有關[5]。利用該模型，Tsailas 等[16]發(fā)現(xiàn)美洛昔康和帕瑞昔布能夠阻止成年雄性新西蘭白兔體內異位骨的發(fā)育。此外，葉勇光等[17]發(fā)現(xiàn)，跟腱切斷法造模簡單可靠，成功率高，利于實驗室廣泛推廣；而創(chuàng)傷加固定法造模存在用時較長、重復性差、造模成功率低等問題。

2.1.4髖關節(jié)損傷

異位骨化是髖關節(jié)術后的常見問題，在全髖關節(jié)置換術后異位骨化發(fā)病率可達7.8%～45.2%[18]。Anthonissen 等[19]建立一種不使用外源性成骨刺激物并且能夠可靠地產生異位骨化的髖關節(jié)手術大鼠模型，對20 只雄性Wistar大鼠進行右髖關節(jié)手術，其中股骨管分三步擴孔至2 mm，并制造周圍肌肉損傷；術后12周，使用微型CT 評估，18 只顯示髖關節(jié)周圍有異位骨的形成。為了進一步研究肌肉損傷在髖關節(jié)術后異位骨化發(fā)展中的作用，Anthonissen 等[20]對50 只雄性Wistar 大鼠進行右髖關節(jié)手術時，第1 組盡量不損傷髖關節(jié)周圍肌肉，第2 組添加額外的肌肉損傷；術后12 周，發(fā)現(xiàn)額外的肌肉創(chuàng)傷能顯著增加異位骨的形成。此類模型雖然臨床相關性高，但其制作的復雜程度較高，因此在運用方面受到部分限制。

2.1.5異位植入

起初Urist等利用脫礦骨基質植入來誘導異位骨形成，但這一過程耗時耗力，且有排異風險[11]。目前成骨因子(如BMP)植入模型已成為使用最廣泛的異位骨化動物模型之一，最常用的是將載有BMP 的凝膠或海綿植入肌肉，此模型簡單、可重復，且對肌肉功能的破壞最小[21]。BMP-9 僅可在受損的骨骼肌中誘導異位骨化，而BMP-2 可直接在骨骼肌中誘導異位骨化，BMP-9也應被視為參與異位骨化病理生理學的候選標記物，其活性取決于骨骼肌微環(huán)境[22]。有研究表明[5]，在肌肉內注射BMP-2、BMP-4，均可有效誘導炎癥反應，無論是否添加額外的肌肉損傷，都會發(fā)生強烈的軟骨內骨化過程。Li 等[11]對實驗小鼠的右側小腿肌肉注射心臟毒素誘導的肌肉損傷，產生使BMP 信號激活的骨誘導微環(huán)境，第2 天再于其雙側小腿肌肉內注射BMP-2 0.5μg，2 周后微型CT 顯示右腿異位骨化生成量顯著增加。該肌肉損傷聯(lián)合BMP 肌肉局部注射的造模方法，其成骨促進作用在很大程度上與肌肉損傷誘導的炎癥反應相關，同時也證明肌肉損傷促進異位骨化形成的普遍機制，且成功率都十分可觀，但并不是所有的實驗室都有足夠的資源和技術來復制模型。此外，局部高濃度成骨刺激因子的植入不符合人類異位骨化的發(fā)病機制，也不能復制影響異位骨化形成的全身因素。

與此同時，骨髓植入模型研究的深入既降低了造模成本，也使過程更為簡化。Zotz 等[23]預實驗比較4種不同體積的自體骨髓(0 mL、0.2 mL、0.35 mL 和0.5 mL)在Wistar大鼠中誘導異位骨化的有效性，將16只Wistar 大鼠平均分為4 組，在髂嵴雙側收集自體骨髓分別植入其雙側股四頭肌中誘導異位骨化，用組織學定性分析異位骨化的發(fā)生率，0.2 mL 組的異位骨化發(fā)生率為33.3%，0.35 mL 組為100%，0.5 mL 組因只有1 只動物存活并顯示出異位骨化而不適合分析，0 mL 組未出現(xiàn)異位骨化。在進一步正式實驗中對12只Wistar 大鼠進行0.35 mL 自體骨髓植入，結果顯示0.35 mL自體骨髓植入Wistar大鼠股四頭肌時，35 d內異位骨的形成率為100%，可以作為異位骨化研究的替代誘導方案。

2.1.6爆炸傷

近2/3 戰(zhàn)場傷員在爆炸截肢后發(fā)生異位骨化[24]。爆炸傷情況下異位骨化發(fā)展的致病因素尚不清楚，可能的因素有：爆炸產生的廣泛創(chuàng)傷及潛在的腦損傷；骨折等嚴重骨創(chuàng)傷，且骨折碎片散布到肌肉組織中；止血帶的使用改變局部pH 值并造成缺氧環(huán)境；傷口細菌污染；傷口負壓治療技術的應用等[25]。

基于以上因素，相應動物模型已被建立，并用來還原臨床上爆炸傷所致的異位骨化。Polfer 等[26]利用爆炸超壓來模擬爆炸傷，調整參數(shù)為(120±7)kPa，將爆炸超壓、股骨骨折、周圍肌肉擠壓傷及損傷區(qū)股骨截肢相結合來造模，結果顯示模型組中所有存活的20只大鼠均發(fā)生異位骨化，并證明暴露于爆炸超壓會增加異位骨化的發(fā)生率。Qin 等[27]進一步證實爆炸超壓聯(lián)合周圍損傷可顯著增加所形成異位骨化的平均體積。此外，Pavey 等[28]在爆炸相關的異位骨化模型基礎上于大鼠截肢部位接種1×106個耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或鮑曼不動桿菌菌落，結果提示所有模型組動物均形成異位骨化，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌落感染的大鼠異位骨化量增加。然而，大多數(shù)爆炸傷傷口通常被多種微生物菌群定植，特定細菌病原體接種的局限性在于沒有完全解決多重微生物感染在感染的持續(xù)性和毒力方面的協(xié)同作用。

已有研究采取在沙子或水下形成爆炸，利用此法建立可存活的爆炸傷異位骨化動物模型，發(fā)現(xiàn)不同爆炸介質對實驗動物異位骨化發(fā)生發(fā)展的影響無顯著性差異[24,29]。Tannous 等[29]將大鼠局部暴露于水下烈性炸藥所產生的高能爆炸中，并進行指定部位爆炸截肢，建立可存活的大鼠后肢/前肢爆炸傷模型，7 只大鼠被指定用于后肢截肢，5 只用于前肢截肢；最終9 只存活下來，幸存者均表現(xiàn)出不同程度異位骨化，且后肢截肢的大鼠更容易形成異位骨化。Robertson等[30]也采用上述模型探究吲哚美辛和放療對預防大鼠模型高能爆炸截肢后殘肢中異位骨化的效果，結果發(fā)現(xiàn)其不能有效預防模型中異位骨化的發(fā)生，考慮可能是由于爆炸誘發(fā)異位骨化的發(fā)病機制不同或傳統(tǒng)的預防性干預措施被強烈的刺激所壓制。因此，對于高能量創(chuàng)傷性爆炸截肢后殘肢中的異位骨化，可能需要一種新的預防和管理方法。

由于小型嚙齒動物模型可施加的干擾因素有限，不能產生與戰(zhàn)區(qū)受傷士兵體內異位骨化樣本形態(tài)相似的骨結構，大型動物模型有可能通過結合其他變量(如連續(xù)清創(chuàng)程序和傷口負壓治療)，更接近地模擬戰(zhàn)斗傷中機體潛在的病理生理過程[26]。高壓空氣沖擊裝置(air impact device,AID)[31]具有模擬戰(zhàn)場爆炸傷的能力，可將爆炸創(chuàng)傷等因素轉至大型動物模型中。Epperson 等[25]利用AID 模擬軍事場景中的爆炸，在大型動物模型羊中使用高能空氣沖擊波，同時模擬戰(zhàn)場中的創(chuàng)傷因素(如骨損傷、止血帶、細菌、負壓創(chuàng)傷治療)，最終發(fā)現(xiàn)實驗羊在手術后24周出現(xiàn)異位骨生長，8 只羊中有5 只(63%)產生與臨床樣本形態(tài)相似的異位骨化。該研究的局限性包括沒有加入截肢、熱損傷等因素，且局部應用AID 所造成的爆炸傷不會產生腦損傷，這些限制可能解釋了與受傷戰(zhàn)士體內切除的異位骨相比，模型表現(xiàn)出的異位骨化量低，因此需要開發(fā)更先進的模型來更好地復制戰(zhàn)場爆炸傷中機體的狀況。

2.1.7燒傷

據(jù)報道，燒傷后異位骨化的發(fā)生率為0.2%～4%，肘部是受影響最大的部位[32]。Peterson 等[33]創(chuàng)建背部皮膚燙傷與跟腱切斷術相結合的小鼠異位骨化模型，將加熱至60 ℃的鋁塊放置于野生型小鼠備皮后的背部17 s 來制造燒傷模型，制造30%體表面積的皮膚燙傷，然后行左下肢跟腱切斷術；最后通過跟腱受損處的組織染色，觀察到在第3 周時軟骨形成，在第9 周時皮質骨中出現(xiàn)成熟的骨髓基質，且該模型中異位骨化的發(fā)展在可預測的位置和時間內進行，因此可用于改進早期異位骨化影像學及預防治療方法。上述模型為探討燒傷后的全身炎癥對異位骨化形成的作用機制提供了一個解決方案，并可用于測試針對全身或局部炎癥的治療方法。

2.2 NHO動物模型

NHO是指在脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦外傷、腦卒中或腦缺氧等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，關節(jié)周圍、肌肉等骨骼系統(tǒng)之外的異常成骨[34]。雖然導致NHO 的一些炎癥機制與其他形式的異位骨化相同，但其獨特之處在于涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的全身變化，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導機制的研究可能會揭示新的靶向治療，以便更好地理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的全身反應、自主神經(jīng)失調如何與肌肉炎癥協(xié)同促進NHO 的發(fā)展[6]。在某些情況下，外周神經(jīng)損傷也可能損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完整性，通過神經(jīng)炎癥參與NHO的形成[35]。

2.2.1脊髓損傷

大約20%～30%的脊髓損傷患者會發(fā)生異位骨化，耗時的診斷檢查和異位骨化的影響(活動受限、紅腫熱痛及痙攣)可能會阻礙脊髓損傷患者的康復進程[36]。Genêt 等[37]在無基因修飾的小鼠中開發(fā)了第一個脊髓損傷誘導的NHO 模型，并支持NHO 高度依賴于軟組織中的炎癥和巨噬細胞的結論。該模型通過制造野生型C57BL/6 小鼠T7～T8節(jié)段之間的脊髓橫斷，且在其一側腘繩肌內注射心臟毒素誘導局部損傷和炎癥，最終113 只接受干預的小鼠中有112 只發(fā)生NHO，且總是發(fā)生在注射心臟毒素的一側肢體中。實驗中單獨進行脊髓損傷或肌肉注射心臟毒素的小鼠沒有發(fā)生異位骨化，因此，NHO的發(fā)展需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織的雙重損傷。Kang 等[38]通過改良的Allen 方法[39]造成小鼠T10節(jié)段脊髓完全性損傷，后向小鼠四肢肌肉中注射適量的BMP-2 來建立小鼠NHO 模型，通過顯微CT 評估發(fā)現(xiàn)，分別在小鼠前肢肱三頭肌和后肢股四頭肌中注射0.25 μg BMP-2 均會導致脊髓損傷小鼠產生顯著的異位骨化，證明脊髓損傷會引起全身性成骨作用，這種作用并不局限于癱瘓的下肢。

近年來，為明確外周神經(jīng)損傷對誘發(fā)脊髓損傷小鼠產生異位骨的影響，Debaud等[35]假設外周神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous system,PNS)可能將病理信號從受傷的脊髓傳遞到NHO 小鼠模型的肌肉中，在胸椎脊髓損傷結合肌肉損傷(小鼠雙側腘繩肌中注射心臟毒素)模型的基礎上加入了右側坐骨神經(jīng)切除術。模型組小鼠雙下肢均檢出異位骨化，顯微CT 測量顯示失神經(jīng)支配側異位骨化體積較對側增加了3.4 倍；在單純右后肢外周去神經(jīng)支配聯(lián)合肌肉損傷的對照組中，發(fā)現(xiàn)存活的6 只小鼠中有3 只出現(xiàn)雙側異位骨化，去神經(jīng)支配側肢體中異位骨化體積與健側相比也表現(xiàn)出相似的增加趨勢。Salga等[40]證實注射肉毒毒素A阻斷神經(jīng)肌肉接頭可增強脊髓損傷小鼠體內NHO 的發(fā)展，也進一步證明肌肉失神經(jīng)支配與異位骨化的相關性。

2.2.2腦損傷

NHO多發(fā)生在嚴重的腦外傷患者中，特別是在伴有肌肉骨骼損傷(即多發(fā)性創(chuàng)傷)的情況下[16]。通常骨祖細胞被認為是間充質來源的，但最近的研究表明可能是神經(jīng)源性的，而適合成骨的局部微環(huán)境主要是由對缺氧的反應及局部和感覺神經(jīng)炎癥產生的[41]。因此，目前迫切需要相關的動物模型來準確模擬這些損傷的組合，研究腦外傷后NHO 潛在的發(fā)生機制，開發(fā)相應治療靶點的藥物，以對抗臨床中此類并發(fā)癥。

腦外傷模型通常與其他形式的損傷聯(lián)合誘導實驗動物的異位骨化。Shi 等[42]采用腦外傷聯(lián)合跟腱切斷術來誘導NHO，從66只模型大鼠中隨機抽10只檢測，發(fā)現(xiàn)實驗組術后第5周異位骨化的發(fā)病率為100%。同時，腦外傷與多重損傷結合也會增加異位骨化的發(fā)生率。Ju 等[43]制作腦外傷燒傷腱切斷術聯(lián)合的SD 大鼠模型，第10 周行X 線檢查，發(fā)現(xiàn)成功率為100%，證實該模型高度可靠。Brady 等[44]提出腦外傷聯(lián)合多發(fā)傷的異位骨化新型大鼠模型，即將腦外傷、股骨骨折和肌肉擠壓傷相結合；首先利用重物墜落撞擊大鼠右側腘繩肌來誘導肌肉擠壓傷，后人工誘導橫向非粉碎性右側股骨骨折；利用液壓沖擊損傷誘導出類似于腦外傷患者的局灶性和彌漫性損傷，建立一種特征明確的腦外傷模型[45]。最終，經(jīng)顯微CT 證實，傷后6 周，70%的三重傷(腦外傷+股骨骨折+肌肉損傷)大鼠、20%的周圍傷(假腦外傷+股骨骨折+肌肉損傷)大鼠和0%的假損傷組(假腦外傷+假股骨骨折+假肌肉損傷)大鼠右后肢出現(xiàn)異位骨化。

此外，腦外傷的嚴重程度也會影響異位骨化的形成。Anthonissen 等[46]開發(fā)一種結合腦外傷和髖部創(chuàng)傷的大鼠動物模型，術后12周，取出髖關節(jié)并進行顯微CT 分析，僅重度腦外傷干預的10 只動物均未發(fā)現(xiàn)異位骨化；僅行髖關節(jié)手術的動物中，只有1 只動物未發(fā)現(xiàn)異位骨化；腦外傷和髖部創(chuàng)傷聯(lián)合干預的所有動物均出現(xiàn)異位骨化，且重度腦外傷組比中度腦外傷組骨化體積更大。以上幾種模型與經(jīng)典的異位骨化模型相比較，加入了中樞神經(jīng)損傷的干擾因素，可以更準確地反映NHO的發(fā)展機制，造模成功率甚至更高。

3 小結

良好異位骨化動物模型的缺乏阻礙了臨床治療的進步，因此，建立能夠提供可靠、可重復數(shù)據(jù)的模型十分必要[47]。目前跟腱切斷及成骨因子植入的異位骨化動物模型應用最為廣泛，具有成功率高、節(jié)約成本的優(yōu)勢。同時，結合爆炸傷、燒傷或中樞神經(jīng)損傷的異位骨化動物模型正在逐步完善，成功率也不錯，值得實驗室進一步推廣應用，且相比經(jīng)典的異位骨化模型，其能夠更好地將局部炎癥與全身反應的影響相結合，為各型異位骨化研發(fā)有效的治療方案鋪平道路。事實上，一些新療法已經(jīng)在上述異位骨化動物模型中進行測試，包括HIF-1α 拮抗劑和帕羅伐汀[48]。在日后的臨床實踐中，合理選用這些模型，對不同類型AHO早期制定有效干預措施至關重要。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。