張世雯，支金草，黃美靈，裴飛，王艷

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱市 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市 150001

0 引言

周圍神經(jīng)損傷在臨床上十分常見，常引起所支配器官肌肉的改變[1-2]。神經(jīng)損傷以后，肌肉失去神經(jīng)的營養(yǎng)作用，同時，肌肉又被迫大幅減少運動量，引起肌肉發(fā)生一系列蛋白及代謝功能的改變，從而出現(xiàn)嚴重萎縮及功能障礙[3-4]。近年來，骨骼肌萎縮作為一個嚴重的健康問題已受到全世界的關注，但目前骨骼肌萎縮機制尚不充分，且針對骨骼肌萎縮有效的治療方法尚未建立[5-6]，探究該領域的發(fā)展熱點與前沿趨勢十分必要。

CiteSpace可視化軟件具有操作簡便易學、適用范圍廣、供應信息量大和圖譜易于解讀等特點[7]。本研究利用CiteSpace 探測失神經(jīng)肌萎縮相關領域的研究熱點及前沿趨勢。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索數(shù)據(jù)庫：Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫。檢索式：TS=(“muscular atrophy”O(jiān)R“muscle atrophy”)AND (“denervation”)。文獻類型=“article OR review”。時間跨度=“2017-2021”。語種=“English”。索引=“SCI-EXPANDED,SSCI,A&HCI,CPCIS,CPCI-SSH,ESCI,CCR-EXPANDED,IC”。共檢索到516篇文獻。

1.2 方法

將文獻以“全記錄和引用的參考文獻”的內(nèi)容及純文本的格式下載并保存，以“download_x-x.txt”格式命名，利用Web of Science 及CiteSpace 5.8.R3 分別從年發(fā)文量、被引頻次、國家、機構(gòu)、作者、關鍵詞、共被引文獻等方面進行可視化分析。其中，CiteSpace 的時間分段選擇“2017-2021”，時間分區(qū)選擇“1”；閾值選擇“TOP N”，N=50；網(wǎng)絡剪裁在“Pathfinder”“Pruning the merged network”和“Pruning the sliced networks”三種算法中選擇。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量與被引頻次

將納入文獻按發(fā)表時間進行發(fā)文量及被引頻次的統(tǒng)計分析。2017至2021年共發(fā)表文獻516篇，年均發(fā)文量大于100 篇，盡管在2020 年年均發(fā)文量略有下降，但總體仍呈上升趨勢。見圖1。被引頻次逐年增長，2021年被引頻次最高，達1 792次。見圖2。每項平均引用次數(shù)8.24，H指數(shù)29。

圖1 2017年至2021年發(fā)文量圖譜

圖2 2017年至2021年被引頻次圖譜

2.2 國家/地區(qū)

節(jié)點設定為Country 進行分析，得到48 個節(jié)點，86條線，見圖3。發(fā)文量最多的前5個國家為美國181篇，中國82 篇，日本68 篇，意大利54 篇，德國30篇。該領域中心性最高的國家是加拿大0.91，其次為澳大利亞0.88，英國0.75，荷蘭0.71 和比利時0.69，美國0.4。美國、加拿大和英國在發(fā)文量和中心性方面均處于領先地位，表明美國、加拿大和英國在該領域具有重大影響力。我國在該領域發(fā)文量排名第2位，但中心性極低且缺乏與其他國家合作，未來該領域研究者應注意增加與高中心性和高發(fā)文量國家的合作，提高國際影響力。

圖3 國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡圖譜

2.3 機構(gòu)

節(jié)點設定為Institution 進行分析，得到875 個節(jié)點，2 027 條線，見圖4。發(fā)文量位列第一的機構(gòu)為意大利帕多瓦大學(25 篇)，其次為中國南通大學(15 篇)和美國佛羅里達大學(10 篇)。該領域中心性排名最高的意大利是帕多瓦大學(0.27)，其次為瑞典卡洛林斯卡學院(0.12)和美國北卡羅來納大學(0.11)。意大利帕多瓦大學無論是發(fā)文量還是中心性均位列第一，這體現(xiàn)其在該領域的領先地位。我國南通大學發(fā)文量雖位列第二，但中心性低，缺乏合作交流，我國華中科技大學發(fā)文7篇，且與其他機構(gòu)合作溝通相對較好。

2.4 作者

節(jié)點設定為Author進行分析，得到2 330個節(jié)點，2 073 條線，見表1。其中，作者孫華林、Sandra Zampieri、朱建偉、Holly Van Remmen、丁飛5 位發(fā)文≥8 篇。發(fā)文最多的是作者孫華林，近來主要基于炎癥因子白介素-6[8]及組蛋白去乙酰化酶4[5]探討肌萎縮的分子調(diào)控機制。

表1 發(fā)文量前5位及被引頻次前5位作者

節(jié)點設定為Cited Author進行分析，得到232個節(jié)點，450條線，見表1。其中，作者Bodine S C 被引頻次最高，達119 次，其次為作者Sandri M，達99 次。表明兩位作者均是失神經(jīng)肌萎縮相關領域的主要影響人物。作者Bodine S C 近來主要以E3 泛素連接酶[9-10]為基礎，而Sandri M 主要基于自噬[11]，共同尋找探究預防和治療肌肉萎縮的新靶點。

2.5 關鍵詞

2.5.1關鍵詞共現(xiàn)分析

節(jié)點設定為Keyword 進行關鍵詞共現(xiàn)分析，得到139 個節(jié)點，400 條線，見圖5 和表2。除去其中與主題相關的詞，如萎縮(atrophy)、骨骼肌(skeletal muscle)、肌肉萎縮(muscular atrophy)和失神經(jīng)支配(denervation)。頻次排名前5 的關鍵詞分別為表達(expression)、神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction)、再生(regeneration)、機制(mechanism)、氧化應激(oxidative stress)。中心性排名前5 的關鍵詞分別為激活(activation)、小鼠模型(mouse model)、功能修復(functional recovery)、再生(regeneration)、機制(mechanism)。

圖5 關鍵詞共現(xiàn)圖譜

表2 高頻及高中心性關鍵詞

2.5.2關鍵詞聚類分析

節(jié)點設定為Keyword，通過LLR 進行聚類，見圖6 和表3。Modality Q=0.71，表明聚類網(wǎng)絡模塊結(jié)構(gòu)較為顯著且聚類效果良好。Mean Sihouette=0.88，表明聚類間同質(zhì)性較好。

圖6 關鍵詞聚類圖譜

由聚類結(jié)果可以看出，失神經(jīng)肌萎縮研究常見實驗對象有人類(human)、小鼠模型(mouse model)；機制包括泛素連接酶(ubiquitin ligase)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system)、氧化應激(oxidative stress)、線粒體(mitochondria)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction)、蛋白質(zhì)合成(protein synthesis)、萎縮素第一型基因(atrogin-1)；治療包括基因療法(gene therapy)、家庭功能性電刺激(homebased functional electrical stimulation)、運動鍛煉(exercise)；繼發(fā)失神經(jīng)肌萎縮常見疾病有：脊髓性肌萎縮(spinal muscle atrophy)、肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)。

2.5.3關鍵詞突顯分析

節(jié)點設定為Keyword 進行關鍵詞突顯分析，出現(xiàn)4 個突顯關鍵詞，見圖7。分別為纖維(fiber)、轉(zhuǎn)錄(transcription)、干細胞(stem cell)、體內(nèi)(in vivo)。以干細胞為例，人們將失神經(jīng)萎縮研究中心放在干細胞上，以求通過干細胞找到預防治療失神經(jīng)支配肌肉萎縮的新靶點。有研究發(fā)現(xiàn)，人類脂肪干細胞[12]具有修復受損周圍神經(jīng)的潛力，可以通過促進神經(jīng)修復進而抑制失神經(jīng)肌萎縮。仍有研究表明[13]，骨髓間充質(zhì)干細胞也具有改善失神經(jīng)支配肌肉萎縮的潛力。骨骼肌干細胞(衛(wèi)星細胞)也被人們發(fā)現(xiàn)[14-15]，即使在長時間失神經(jīng)支配狀態(tài)下，衛(wèi)星細胞仍具有再生潛力，有望成為新靶點。

圖7 關鍵詞突顯圖譜

2.6 參考文獻

2.6.1參考文獻共被引

節(jié)點設定為Reference 進行分析，見表4。共被引文獻被引頻次≥20 的文獻有3 篇。其中，Cohen 等[16]在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的文獻Muscle wasting in disease:molecular mechanisms and promising therapies共被引頻次最高，達27次，該研究對調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)平衡的細胞機制進行簡要總結(jié)。共被引文獻中心性≥0.1的文獻有11篇，排名前3位的見表5。其中，He 等[17]在Experimental and Therapeutic Medicine期刊上發(fā)表的文獻“MicroRNA-351 inhibits denervation-induced muscle atrophy by targeting TRAF6”中心性最高，達0.31，研究報告MicroRNA-351 可能通過負調(diào)控TRAF6 以及MuRF1 和MAFBx 這兩個下游信號分子來抑制坐骨神經(jīng)切斷傷導致的肌肉萎縮。

表4 高頻次被引文獻

表5 高中心性被引文獻

2.6.2參考文獻突顯

節(jié)點設定為Reference 進行參考文獻突顯分析，見圖8。其中，Bonaldo 等[18]在Disease Models &Mechanisms期刊上發(fā)表的文獻Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy 突顯強度最高，達4.19，研究綜述了肌肉組織中收縮蛋白和細胞器的周轉(zhuǎn)及機械應力、身體活動、營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子影響肌肉蛋白質(zhì)合成和降解的相應機制。另外，兩篇文獻2019年出現(xiàn)突顯至今，預計未來也繼續(xù)將成為研究熱點，分別是Qiu 等[19]在Frontiers in Physiology期刊上發(fā)表的文獻Mechanistic role of reactive oxygen species and therapeutic potential of antioxidants in denervation-or fasting-induced skeletal muscle atrophy，以及Dutt 等[20]在Pharmacology Research期刊上發(fā)表的文獻Skeletal muscle atrophy:potential therapeutic agents and their mechanisms of action。前者報告失神經(jīng)支配骨骼肌肉萎縮與活性氧的過度產(chǎn)生密切相關。后者對大約19種可以調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量的潛在藥物作用機制進行綜述，這些藥物雖對治療肌肉萎縮有部分積極作用，但并不能有效地靶向每個蛋白水解系統(tǒng)，指出聯(lián)合治療或開發(fā)新的能靶向多個蛋白水解系統(tǒng)的治療方法仍十分關鍵。

圖8 參考文獻突顯圖譜

3 討論

本研究通過對失神經(jīng)肌萎縮領域進行發(fā)文量、被引頻次、國家、機構(gòu)、作者可視化分析，結(jié)果顯示，該領域年發(fā)文量總體呈上升趨勢，被引頻次逐年增加。美國、加拿大和英國在該領域具有重大國際影響力；意大利帕多瓦大學在世界各國機構(gòu)中處于領先地位，我國南通大學、華中科技大學有一定發(fā)文量但缺乏合作。我國作者孫華林發(fā)文量最多，作者Bodine S C 和Sandri M 為該領域主要影響人物?？傊覈谠擃I域發(fā)文量尚可，但還需拓展與高影響力國家機構(gòu)交流合作，以提高我國在該領域的影響力與先進性。

通過對關鍵詞及參考文獻進行可視化分析，結(jié)果顯示，失神經(jīng)肌萎縮領域主要圍繞生理病理機制及治療方法展開。生理病理機制大致可分為細胞學、分子生物學和組織形態(tài)學三類，細胞學主要包括線粒體[21-24]和干細胞[12-15,25]，分子生物學主要對肌肉蛋白質(zhì)合成和分解穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制[26-30]進行研究，組織形態(tài)學主要基于神經(jīng)肌肉接頭[31-35]進行探討。該領域較熱點的預防治療方法有物理因子療法[36-39]、藥物治療[16,20,40-41]和運動鍛煉[42-45]等。參考文獻突顯分析可以看到，探究活性氧與尋找多靶向蛋白水解系統(tǒng)藥物是近兩年的研究重心，可能未來也會持續(xù)成為熱點話題。

本研究還存在一些局限性。本研究選用CiteSpace軟件進行可視化分析，受到軟件本身的影響，只能選用單一數(shù)據(jù)庫Web of Science 核心合集進行分析，這可能導致我國在相關領域的研究體現(xiàn)不充分，因此削弱了我國的影響力。另外，本文對年份、語種、文獻類型進行了限制，導致許多研究無法納入，數(shù)據(jù)具有片面性。本研究仍有待進一步完善。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。