陳濤　王大明　　姜曉睿

[摘要] 腦卒中后認知障礙是腦卒中患者常見并發(fā)癥之一，會嚴重影響患者日常生活能力和疾病轉歸。事件相關電位P300是與認知過程關系最為密切的事件相關電位（ERP）成分之一，因臨床認知評估量表、神經(jīng)影像方法在使用過程中存在一定的主客觀局限性，其作為評估腦卒中后認知損害的有效補充工具，可靠性和敏感度正日益引起臨床工作者的重視。本文擬回顧國內外相關文獻，從事件相關電位P300的角度圍繞腦卒中后記憶力、注意力、執(zhí)行功能、視空間、定向力等認知功能缺陷及其與情感障礙、運動再學習的聯(lián)系等方面的臨床應用潛力以及P300的影響因素進行綜述，以期為腦卒中后認知障礙的診斷治療、評估預測等提供指導，從而作為臨床實踐中進一步合理應用這一工具的理論依據(jù)。

[關鍵詞] 事件相關電位;P300;腦卒中;認知障礙;情感障礙;運動再學習

[中圖分類號] R395? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0188-05

Advances in the study of event-related potential P300 in post-stroke cognitive impairment

CHEN Tao1? WANG Daming2? ? JIANG Xiaorui1

1.The Fourth School of Clinical Medicine， Zhejiang Chinese Medical University，? Hangzhou? ?310053， China;2.Department of Rehabilitation Medicine， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310006， China

[Abstract] Post-stroke cognitive impairment is one of the common complications in stroke patients， which can seriously affect the activities of daily living and disease outcome of patients. Event-related potential（ERP） P300 is one of the components of ERP most closely related to cognitive process， and its reliability and sensitivity as an effective complementary tool for assessing post-stroke cognitive impairment are drawing increasing attention from clinical workers since the clinical cognitive assessment scales and neuroimaging methods expose certain subjective and objective limitations in use. This paper intends to review the clinical application potential of the ERP P300 in terms of memory， attention， executive function， visuospatial， orientation， and other post-stroke cognitive deficits and its association with affective disorders and motor relearning， as well as the factors affecting the P300， by retrospecting the foreign and domestic literature， in order to provide a guidance for the diagnosis， treatment， and assessment and prediction of post-stroke cognitive impairment. In this way， it can serve as a theoretical basis for further rational application of this tool in clinical practice.

[Key words] Event-related potential; P300; Stroke; Cognitive impairment; Affective disorders; Motor relearning

腦卒中后認知障礙（post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI）發(fā)生率可高達83%[1]，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行功能、視空間、定向力、言語能力等一項或多項功能不同程度受損，與運動障礙、失語癥等導致腦卒中后致殘因素類似，認知障礙嚴重影響腦卒中患者整體功能恢復和獨立日常生活能力的改善[2]。目前腦卒中后認知障礙評定，主要為各種臨床認知評估量表，如簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental Status Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（montreal Cognitive Assessment，MoCA），但這些主觀評估工具更適合進行性認知功能減退的病種，如輕度認知障礙、阿爾茨海默病、帕金森病合并癡呆者，對于突發(fā)的腦部疾病導致的嚴重認知損害及其康復早期部分認知能力恢復的識別和判定，這些量表的有效性值得懷疑;為此神經(jīng)影像學工具評定腦高級功能已日益成為量表評定的有效補充，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等，但后者的主要缺點是時間分辨率不足、可重復性差、價格昂貴，且檢查時間較久。因此，事件相關電位（event Related Potential，ERP）作為較早應用于臨床的神經(jīng)電生理認知評估工具之一，因其毫秒級的時間分辨率、無創(chuàng)性、客觀定量、可重復性好、相對較低的成本等優(yōu)點正日益引起學界的重視，其中事件相關電位P300與認知過程關系最為密切，研究最為關注和深入。

1 P300背景及概述

最早于1965年由英國人Sutton等[3]發(fā)現(xiàn)并報道，由一種或多種特定的刺激（視覺、聽覺、體感等）作用于機體，最初指在靶刺激后約300 ms左右出現(xiàn)的第三個正向波，因此命名為事件相關電位P300或P3。1975年，由Squires等[4]正式提出P300由兩個子成分P3a和P3b組成，P3a在額葉的波幅最大，與新奇刺激自動覺察有關，反映任務的初始驅動過程;P3b在頂葉的波幅最大，與目標刺激主動覺察有關，反映注意和記憶加工等認知過程，故一般將P300與P3b視為同一成分。隨著對P300研究的不斷深入，其潛伏期已經(jīng)從300 ms逐漸擴展到800 ms左右，逐漸形成了一個由P3a、P3b等多個子成分組成的家族，有學者稱其為晚正復合波（late positive complex，LPC）。

根據(jù)潛伏期的不同，P300出現(xiàn)較晚屬于內源性成分，與認知過程密切相關，反映了認知過程中感知、注意、記憶、情感等信息加工的腦電位變化。P300一般由Oddball （OB）實驗范式誘發(fā)，即采用兩種或多種不同刺激持續(xù)交替出現(xiàn)，將出現(xiàn)的概率大小分為非目標刺激（大概率）和目標刺激（小概率），由被檢者辨別目標刺激來引發(fā)P300（其中偶然出現(xiàn)的意外的新奇刺激可引發(fā)P3a成分），目標刺激概率越小，P300波幅越高。P300結果一般用潛伏期和波幅來表征，P300波幅與心理資源投入量呈正相關，反映工作記憶中表征的更新;潛伏期與任務難度呈正相關，反映對刺激物評價、分類的反應時間[5]。

2 P300在腦卒中后認知障礙中的研究現(xiàn)狀

近年來，P300在腦卒中后認知障礙中的研究和應用趨于熱門，在疾病早期診斷、療效評估、預測預后、監(jiān)測恢復情況及判斷病情嚴重程度等方面具有突出表現(xiàn)[6]。國內外學者們已經(jīng)對各種認知功能損害及與其他相關伴發(fā)功能障礙進行不同程度地探索，取得了一定的研究成果。

2.1 P300與腦卒中后記憶力障礙

記憶力障礙是腦卒中患者首要的認知障礙，近一半腦卒中患者存在記憶力缺損[7]，腦卒中后記憶力障礙往往又與工作記憶（Working Memory，WM）損害有關[8]。工作記憶是一種用于信息的臨時存儲和加工的容量有限的記憶系統(tǒng)，在長期記憶、語言和執(zhí)行功能等復雜認知活動中起著關鍵作用。Li 等[9]為探究腦卒中工作記憶特點和有效評估方法，采用n-back（n=0，1）工作記憶任務的ERP實驗，發(fā)現(xiàn)認知障礙組比對照組P300潛伏期延長、波幅下降，表明腦卒中后認知障礙患者存在工作記憶損害，工作記憶任務誘發(fā)的P300能早期診斷腦卒中認知損害的發(fā)生。Reichert等[10]觀察了1例存在記憶力障礙的老年腦梗死患者，對其進行10次基于感覺運動節(jié)律（sensorimotor rhythm，SMR）的神經(jīng)反饋訓練治療，在訓練前后行非文字性和文字性兩種工作記憶任務并記錄ERP，結果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)反饋訓練后非言語工作記憶任務的P300波幅比訓練前升高，提示SMR神經(jīng)反饋訓練一定程度上能改善腦卒中患者非文字類記憶能力。有研究表明腦卒中患者前額葉背外側皮質區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）損傷與工作記憶損害關系密切[11]。孫丹丹等[12]將60例腦卒中后認知功能障礙患者隨機分為兩組，對照組予常規(guī)認知康復訓練，治療組在此基礎上聯(lián)用低頻rTMS治療（刺激健側DLPFC），于治療前及治療后2、4、6周記錄韋氏記憶量表（WMS）評分、認知評估量表（MoCA）評分及P300 測試，結果發(fā)現(xiàn)治療后4、6周時較治療前有不同程度的P300潛伏期縮短、波幅升高，治療組較對照組P300潛伏期明顯縮短、波幅明顯升高，P300波幅升高（潛伏期縮短）與WMS、MOCA評分呈正（負）相關，表明P300可作為低頻rTMS促進腦卒中患者記憶功能恢復的有效指標。同時，研究也發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)存在與額葉非運動區(qū)的通路，因此前者與額葉損傷有相似的認知障礙，包括工作記憶缺失和長期記憶提取障礙等[13]。Hsu等[14]分別選取7例殼核腦卒中患者、7例丘腦腦卒中患者（MMSE量表評分均為中度癡呆）以及8名健康老年人、18名健康年輕人為對照，采用聽覺、視覺雙重oddball任務同時記錄腦電活動，發(fā)現(xiàn)與丘腦卒中患者類似，殼核卒中患者的聽覺P300潛伏期明顯比兩個對照組均有延長，而殼核卒中、丘腦卒中與老年對照組視覺P300成分差異無統(tǒng)計學意義，提示聽覺P300在基底神經(jīng)節(jié)，尤其是殼核在預測記憶更新障礙中的重要作用，年齡增加或許會影響視覺P300預測效果。

在動物實驗中，也發(fā)現(xiàn)了腦卒中后記憶力障礙與P300的關系。Yu等[15]將80只大鼠按隨機數(shù)字表法平均分為模型組（M組）、電針組（EA組）、行為訓練組（BT組）和電針-行為訓練組（EA-BT組），另設5只健康大鼠為對照組（CON）。造模后第6周，各組給予相應的干預，M組、CON組不作任何干預，干預前后記錄Y迷宮試驗和P300結果，顯示與干預前相比，干預后EA組、BT組、EA-BT組Y迷宮試驗成績更佳且P300潛伏期變短，波幅升高，說明P300也能預測治療干預手段對大鼠腦卒中后認知損害的恢復

1.2 P300與腦卒中后注意力障礙

注意力是認知加工的基礎，腦卒中患者注意力障礙發(fā)生率較高，研究顯示有46%～92%的腦卒中患者存在不同程度和類型的注意力障礙[16]。Ehlers等[17]將47例大腦中動脈區(qū)的腦卒中患者根據(jù)日常生活能力評定分為兩組并行聽覺P300，結果表明注意力障礙（P300波幅降低）對腦卒中康復預后有消極影響。Alonso-Prieto等[18]研究表明P300能夠充分診斷右側頂葉梗死患者的持續(xù)注意力障礙并且以Cz為單位的P300潛伏期的值可作為注意力障礙恢復的預測指標。

單側空間忽視（unilateral spatial neglect ，USN）是腦卒中后常見的空間注意力認知障礙，多發(fā)生于右側半球腦卒中患者（急性期高達80%）[19]，指對來自病灶對側的視覺、聽覺、觸覺等刺激反應變慢、不準確甚至缺失，以視覺表現(xiàn)形式為主。De Luca等[20]利用標準認知訓練結合半沉浸式虛擬現(xiàn)實訓練并行P300監(jiān)測，表明治療后P300波幅的升高是客觀評估聯(lián)合訓練對腦卒中后注意力和空間認知障礙明顯改善的有效方法。Ye等[21]研究顯示右腦梗死視覺空間忽視患者較正常對照組P300潛伏期延長，持續(xù)視覺空間忽視組與視覺空間忽視快速恢復組P300差異有統(tǒng)計學意義，表明P300可作為研究腦卒中后視覺空間忽視快速恢復的工具之一。Maclean等[22]對健康成年人（模擬腦卒中視覺空間忽視）行棱鏡適應訓練，可引出明顯的P300成分，提示P300波幅能相對靈敏地反映棱鏡適應訓練對腦卒中患者視覺空間忽視的改善。

小腦損傷引起的注意力障礙已成為近年來的研究熱點。Mannarelli等[23]報道了1例左側小腦缺血性卒中患者聽覺P300的縱向觀察，與對照組相比，該患者急性期P3b波幅減小，隨訪4周后P3b波幅逐漸恢復正常，研究表明P300可監(jiān)測小腦卒中后注意功能恢復情況。

1.3 P300與運動再學習

運動功能缺損是腦卒中患者最常見的功能障礙，故運動障礙和認知障礙常同時存在于腦卒中患者中，極大影響患者生活質量。腦卒中患者通過運動再學習（motor re-learning）方法不但能增強運動功能，還能提高認知能力，且兩者能相互促進[24]，近年來學者們，特別是國內學者嘗試用事件相關電位P300對兩者關系進行了一些研究。Swatridge等[25]對9例發(fā)病大于6個月的慢性腦卒中患者分別在安靜休息和中等強度有氧運動20 min后進行改良的Eriksen Flanker認知任務，并在任務前、任務開始、任務后20 min、40 min同步記錄P300成分，結果顯示運動時任務后40 min的P300波幅顯著大于休息時任務后40 min波幅、運動時任務后20 min的P300潛伏期比休息時任務后20 min顯著縮短，利用P300發(fā)現(xiàn)有氧運動后一定時間能明顯改善腦卒中患者認知功能。張軍偉等[26]和翁靜等[27]利用上肢（或下肢）康復機器人對腦卒中后偏癱患者進行肢體運動功能訓練并行P300，結果均提示較常規(guī)康復對照組，干預組P300潛伏期更短、波幅更高，研究均證實了P300對機器人肢體康復訓練提高腦卒中患者運動功能改善認知功能的預測價值。公維軍等[28]也發(fā)現(xiàn)運動想象療法提高運動功能的同時能改善認知功能，P300潛伏期及波幅的變化是良好的檢測指標。

1.4 P300與腦卒中后情感障礙

情感障礙也是腦卒中患者常見的非運動并發(fā)癥之一，往往伴發(fā)認知障礙，因此兩者相互作用、相互影響，并逐漸惡化，嚴重影響腦卒中患者康復進程[29]。Yamagata等[30]對皮質下腦梗死后情感淡漠（非抑郁）患者行聽覺刺激P300檢查（分為非目標刺激、目標刺激和少量新奇刺激），結果表明P300潛伏期延長、波幅降低可表征腦梗后認知障礙患者情感淡漠表現(xiàn)。Fu等[31]研究認為腦干卒中可導致輕度認知障礙和情感障礙，認知能力下降與P300潛伏期延長相關。

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD） 是腦卒中后情感障礙中最常見和最嚴重的并發(fā)癥。司翠平等[32]將PSD組54例和非PSD組55例行視覺P300，較非PSD組比PSD組P300波幅顯著降低，結果表明視覺P300波幅可能成為評估PSD患者認知功能的依據(jù)之一。Zhang等[33]探討PSD患者載脂蛋白E（ApoE）基因表達、血清ApoE水平和認知障礙之間的相關性，結果顯示PSD組較卒中無抑郁組、健康對照組P300潛伏期延長、波幅降低，同時ApoE mRNA表達低于卒中無抑郁組而血清ApoE高于卒中無抑郁組。研究表明血清ApoE結合P300成分有助于客觀評估PSD風險和臨床診斷。柏玲等[34]將PSD伴認知障礙患者隨機分為對照組（rTMS）和治療組（rTMS聯(lián)合VR訓練）并檢測ERP，結果表明常規(guī)康復治療基礎上聯(lián)合應用rTMS和VR訓練能改善PSD伴認知障礙，且P300（潛伏期縮短、波幅增加）是良好評估工具。

1.5 其他

近年來，越來越多的學者利用P300開展腦卒中與認知障礙其他方面的研究。張春華等[35]隨機將60例腦卒中后執(zhí)行功能障礙患者分為對照組（常規(guī)執(zhí)行功能訓練）和觀察組（加用鏡像神經(jīng)元療法）并記錄事件相關電位，研究發(fā)現(xiàn)P300可以有效評估鏡像神經(jīng)元療法對腦卒中后執(zhí)行功能障礙患者的療效。Münte等[36]發(fā)現(xiàn)在腦卒中患者中音樂知覺障礙現(xiàn)象比想象中的普遍，發(fā)現(xiàn)P3a能及早發(fā)現(xiàn)腦卒中后音樂知覺障礙患者。Berticelli等[37]進行一項橫斷面比較研究，選取了19例腦卒中后聽覺處理障礙者（7～18歲之間的兒童和青少年）以及19例年齡匹配的健康者行聽覺事件相關電位測試，表明P300對腦卒中聽覺處理障礙也有預測作用。Niessen等[38]將24例左側腦卒中患者和32名健康對照組進行go/nogo任務并進行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)患者組的go/nogo刺激P300波幅均小于對照組，表明P300是特異性評估左側腦卒中患者性能監(jiān)測和錯誤處理障礙有效方法。Stahlhut等[39]對563例腦卒中患者分別在腦卒中后1月內、1年后和2年后記錄視覺ERP，結果顯示2年后P300潛伏期顯著變短，隨訪期間再梗死患者P300潛伏期會延長，研究表明P300潛伏期是腦卒中患者認知恢復和評估再梗死的指標之一。Liu等[40]進行了一項meta分析，其中納入總共4項試驗（98例腦卒中認知障礙患者）檢測P300，發(fā)現(xiàn)P300是針刺治療腦卒中后認知障礙改善的良好評估指標。此外，F(xiàn)eng等[41]利用遠隔肢體缺血適應（remote limb ischemic conditioning，RLIC）間歇性中斷腦卒中患者的肢體血供來保護重要器官（如大腦）以減少缺血性損傷的療法評估其對認知損害的影響，發(fā)現(xiàn)遠隔肢體缺血適應療法能顯著改善腦卒中患者視空間、執(zhí)行功能等認知損害，可利用P300（P300潛伏期縮短、波幅增加）評估其治療效果。

2 P300應用中的影響因素

事件相關電位P300研究結果的準確性易受多方面的影響，在臨床研究和應用中需謹慎對待。年齡：成年人隨著年齡增長，P300潛伏期會逐漸延長而波幅逐漸縮短，而在兒童青少年中的特殊年齡段則情況相反[42];性別：有研究報道，P300振幅女性比男性更大[43]，也有學者認為P300性別差異不明顯[44];疲勞程度：疲勞會普遍降低P300波幅;情緒狀態(tài)：情緒低落可使P300波幅降低、潛伏期延長[30]。此外，患者意識狀態(tài)、覺醒水平、任務難度等均對P300成分有不同程度地影響。

3 總結和展望

事件相關電位P300在腦卒中后認知障礙的早期診斷、療效評估、預后預測、監(jiān)測恢復情況等方面有一定應用價值。其客觀定量、操作簡便、價格相對低廉、無創(chuàng)性、可重復性高等優(yōu)點，為腦卒中后認知障礙提供一種可靠、敏感的評估工具，極大促進臨床應用潛力和康復進程。但目前研究仍存在諸多不足：（1）P300成分單一、只能采集頭皮信號且在腦內起源不一，與多種認知加工相關，不能精準定位、缺乏特異性和直觀性。（2）P300在腦卒中的研究有限，目前還沒有統(tǒng)一操作標準和規(guī)范流程，有待多中心、大樣本研究支持完善。（3）P300的測定易受多方面的影響，研究中需嚴格控制相關干擾因素。因此，未來研究應著重解決上述問題，以充分發(fā)揮P300在腦卒中認知障礙中的作用。

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（收稿日期：2021-03-08）