周天瑜

組織纖維化是正常的人體組織受損后，被過度增生的纖維組織替代的過程。肺組織的纖維化可以理解為受損的肺組織自我修復(fù)所留下“瘢痕”的過程。正常的肺組織由肺實質(zhì)（支氣管與肺泡）和肺間質(zhì)（結(jié)締組織、淋巴管、神經(jīng)纖維及血管）組成。肺間質(zhì)分布在各個肺實質(zhì)之間，起著聯(lián)結(jié)、充填、固定、營養(yǎng)等作用，保證了肺組織的彈性，讓肺泡可以儲存大量氧氣，保證人體自如地呼吸。由于肺組織具有較強的代償能力，當(dāng)小部分肺組織失去功能，余下的肺組織也能滿足人體的需求。但是，當(dāng)肺組織形成大量的“瘢痕”時，則會嚴(yán)重影響患者的日常生活。

臨床上，肺纖維化一般指間質(zhì)性肺疾病的終末期改變。病理解剖發(fā)現(xiàn)，彌漫性肺纖維化的肺組織形似絲瓜瓤或者蜂窩，所以肺纖維化也被形象地稱為“絲瓜肺”或“蜂窩肺”。

間質(zhì)性肺疾病亦被稱作彌漫性實質(zhì)性肺疾病，是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。間質(zhì)性肺疾病可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是間質(zhì)性肺炎中的特殊類型，是一組經(jīng)過系統(tǒng)篩查后沒有發(fā)現(xiàn)明確病因的間質(zhì)性肺炎。包括三個類型，主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（包括特發(fā)性肺纖維化），少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及未能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診斷有一定的復(fù)雜性，需要經(jīng)過間質(zhì)性肺疾病專家、胸部影像學(xué)專家以及病理學(xué)專家多學(xué)科討論，是一個動態(tài)的評估、診斷過程。

臨床最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性肺纖維化，近年來在人群中有病例呈明顯增多的趨勢。目前認(rèn)為，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生起源于肺泡反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù)，成纖維細(xì)胞激活以及過量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致纖維瘢痕形成、肺部結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。

肺纖維化初期癥狀隱匿，很難被人發(fā)現(xiàn)。隨病情發(fā)展，肺部彈性逐漸下降，換氣功能受到影響，癥狀逐漸明顯并進(jìn)行性加重。肺纖維化患者最常見的癥狀是呼吸困難。肺纖維化程度輕的早期患者，活動過后會出現(xiàn)呼吸困難，癥狀隨著疾病進(jìn)展呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重時在靜息的情況下也會出現(xiàn)呼吸困難。其次，大部分患者也會表現(xiàn)為持續(xù)性干咳。少數(shù)患者會有咯血、胸痛和喘鳴。肺纖維化患者常因呼吸道感染引起疾病的加重和進(jìn)展。

大部分肺纖維化患者可見杵狀指，表現(xiàn)為手指或足趾遠(yuǎn)端增生、肥厚，呈杵狀膨大。疾病晚期，肺纖維化患者有明顯的唇甲發(fā)紺、肺動脈高壓和右心功能不全。就診時，醫(yī)生可在患者雙肺基底部聞及吸氣末細(xì)小的Velcro啰音（爆裂音），肺功能檢測提示彌散量降低和（或）限制性通氣功能障礙，血氣分析提示低氧血癥甚至I型呼吸衰竭。胸部X片和胸部高分辨率CT檢查可輔助診斷肺纖維化病變。

1.職業(yè)和環(huán)境因素。肺纖維化與工作、生活環(huán)境息息相關(guān)。長時間接觸到一些粉塵、灰塵、化學(xué)的環(huán)境，引起肺部持續(xù)損傷和修復(fù)，形成肺纖維化。硅肺、煤工塵肺是典型的因職業(yè)和環(huán)境因素導(dǎo)致的肺纖維化性職業(yè)環(huán)境性肺病。

2.吸煙。吸煙者患肺纖維化的可能性大大增加，尤其是吸煙指數(shù)（每天吸煙包數(shù)×吸煙年數(shù)）超過20包年的吸煙者。

3.放射治療。惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)腫瘤）患者，接受胸部放射治療后，放射區(qū)域內(nèi)的肺組織受到損傷而引起的炎癥反應(yīng)，也稱為放射性肺炎。一般慢性放射性肺炎表現(xiàn)為放射性肺纖維化，癥狀出現(xiàn)于放療后的6～12個月。

4.藥物。藥物是造成肺纖維化的一種可能的病因。慢性毒性通常表現(xiàn)為不可逆的肺纖維化，與藥物持續(xù)使用有關(guān)。磺胺類抗生素，氨甲蝶呤等免疫調(diào)節(jié)劑，博來霉素、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、百消安等抗腫瘤藥物，胺碘酮、妥卡尼等抗心律失常藥以及可卡因等精神類藥物，等，都可能引起肺纖維化。另外，免疫治療藥物如PD-1/PD-L1、托珠單抗，靶向治療藥物吉非替尼等，也可能引起肺纖維化。

5.結(jié)締組織病。結(jié)締組織病是多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。結(jié)締組織病累及肺部會引起肺纖維化。同時，肺纖維化也可能是結(jié)締組織病的首發(fā)表現(xiàn)。常見可以累及呼吸系統(tǒng)的結(jié)締組織病有系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等，常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)腫痛、口干眼干、皮疹等癥狀。呼吸系統(tǒng)受累引起的肺纖維化也是導(dǎo)致結(jié)締組織病患者死亡的重要原因之一。

6.胃食管反流。胃食管返流是因食管下括約肌功能障礙和食管體部運動異常以及其他原因等，致使胃酸反流入食管及以上部位，引起食管黏膜損傷并引發(fā)一系列并發(fā)癥狀的一種疾病，多有反酸、燒心的表現(xiàn)。近年來越來越多研究顯示，胃食管反流與肺纖維化相關(guān)，可能與反流所致的微小吸入有關(guān)聯(lián)。不僅如此，肺纖維化還有可能加重胃食管反流。

7.新型冠狀病毒感染。隨著新冠病毒的流行，越來越多的人關(guān)心感染新冠病毒后是否會對身體造成長期影響，尤其是肺部是否會形成慢性損傷。目前國內(nèi)外關(guān)于新冠引起的肺纖維化治療研究較少。從已有的證據(jù)看來，新型冠狀病毒感染屬于急性呼吸道病毒感染，具有一定自限性，一般不會引起慢性的肺部損傷。絕大多數(shù)輕癥、中癥新冠肺炎患者經(jīng)過治療后，肺部病灶范圍基本可以完全吸收，不會出現(xiàn)慢性肺纖維化樣的改變。但是，新冠重癥患者，尤其是老年重癥患者，治愈后出現(xiàn)肺纖維化的后遺癥的概率較大。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥病人的肺組織中可見部分肺泡腔滲出物肌化和肺間質(zhì)纖維化。有研究指出，重癥患者肺部損傷不是病毒對肺部的直接攻擊所致，而是病毒刺激的自身免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。