黃岸 蒙虎 關林 蒙一純

[摘要]大麻二酚（Cannabidiol， CBD）為大麻提取物中的一種非成癮性活性成分，是目前研究最熱門的植物源性大麻素之一。其能夠修復紫外線、環(huán)境污染物或其它來源導致的自由基受損，經皮膚吸收后可起到舒緩肌膚、維持皮膚最佳狀態(tài)的功能。CBD可抑制皮脂腺細胞的皮脂分泌和增殖、多種促炎細胞因子的產生，并已被證明具有抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)痛以及抗炎、調節(jié)細胞周期和免疫細胞等作用。另外，CBD還可與內源性大麻素系統(tǒng)受體產生作用以發(fā)揮其優(yōu)異特性。本文就CBD在抗氧化和抗紫外線、抗炎和免疫調節(jié)、細胞增殖和抗凋亡、抗菌、鎮(zhèn)痛以及與內源性大麻素系統(tǒng)的作用機理等方面進行詳細綜述。

[關鍵詞]大麻二酚;抗氧化;抗紫外線;抗炎;細胞增殖;抗菌;鎮(zhèn)痛

[中圖分類號]R758? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）03-0181-04

The Function of Cannabidiol in Skin Health

HUANG An， MENG Hu， GUAN Lin， MENG Yichun

（Beijing Mengbring Bio-sci-Tec. Co.， ltd， Beijing 101105， China）

Abstract： Cannabidiol （CBD）， a non-addictive active ingredient in cannabis extract， is one of the most popular plant-derived cannabinoids in research at present.It can repair free radical damage caused by ultraviolet light， environmental pollutants or other sources， and can soothe the skin and maintain the best condition of the skin after absorption. CBD can inhibit sebum secretion and proliferation of sebaceous gland cells and the production of a variety of pro-inflammatory cytokines， and has been shown to have antioxidant， antibacterial， analgesic and anti-inflammatory effects，as well as to regulate cell cycle and immune cells. In addition， CBD can also interact with receptors of the endocannabinoid system to exert its excellent properties. In this paper， CBD's role in antioxidant and UV resistance， anti-inflammatory and immunomodulatory， cell proliferation and anti-apoptosis， antibacterial， analgesic effect，and the mechanism of action between CBD and the endocannabinoid system will be reviewed in detail.

Key words： cannabidiol; antioxidant; UV resistance; anti-inflammatory; cell proliferation; antibacterial; analgesic

大麻二酚（Cannabidiol， CBD）又名為多酚樹脂，是大麻的提取物之一。千百年來大麻素作為草藥成分，在醫(yī)學領域發(fā)揮著重要作用，但近百年來由于大麻主要提取物之一的大麻素主要成分-四氫大麻酚（簡稱Δ9-THC），作為神經依賴性毒品對人體健康和社會穩(wěn)定具有破壞性影響，使人們對大麻談虎色變，也使人們長期以來忽視了對與Δ9-THC化學結構式相似的CBD的研究[1]。CBD是工業(yè)大麻葉提取物全譜油中最豐富的大麻素，其應用于皮膚健康，主要通過CBD作用于內源性大麻素系統(tǒng)，從而發(fā)揮其抗氧化和抗紫外線、抗炎和免疫調節(jié)、細胞增殖和抗凋亡、抗菌以及鎮(zhèn)痛等功能[2]。

1? CBD的作用

CBD已經成為皮膚健康產品中所摻加成分的一種趨勢，其被證實參與了皮膚中的某些生化途徑[3]，如圖1所示。

1.1 抗氧化和抗紫外線：CBD已被證明具有抗氧化活性[4]，其分子式是C21H30O2，摩爾質量為314.46 g/mol，它的化學結構式如圖2所示：CBD的生物化學活性主要是由于酚環(huán)（B）中C-1'和C-5'位置上的羥基，以及環(huán)己烯環(huán)（A）中C-1位置上的甲基和酚環(huán)（B）中C-3'位置上的戊烷基鏈。而開環(huán)C-4位置是不活躍的。由于酚環(huán)（B）中C-1'和C-5'位置上的羥基，CBD還可以通過氫鍵與氨基酸，如蘇氨酸、酪氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺等結合[5]。CBD具有廣泛的生物活動，如抗氧化活性，其在預防、治療與氧化還原失衡等相關的皮膚疾病方面已被證實[6-8]。CBD可通過修飾氧化劑和抗氧化劑的水平和活性來影響氧化還原平衡，可像其它抗氧化劑一樣，阻斷自由基鏈反應，捕獲自由基或者將其轉化為活性較低形式。這些反應產生的自由基具有許多共振結構的特點，其中未配對電子主要存在于酚環(huán)結構，說明酚環(huán)上的羥基是CBD抗氧化活性的主要來源[9]。

CBD的抗氧化活性開始于蛋白質轉錄，通過激活對氧化還原反應敏感的轉錄因子，即核紅素2相關因子（Nrf2）[10]，它負責包括抗氧化基因在內的細胞保護基因的轉錄[11]，從而產生抗氧化活性。與α-生育酚或維生素C相比，CBD表現(xiàn)出更強的抗氧化活性（30%～50%）[6]。初步研究表明，CBD有助于保持皮膚平衡，并解決常見問題如皮膚衰老、干燥等，當與其他活性成分協(xié)同作用時，可增強其抗氧化作用[12]。研究表明[13]，皮膚在受到刺激條件下，CBD可作為活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的清除劑和細胞的抗氧化劑。紫外線照射下的角質形成細胞顯示CBD通過刺激轉錄因子Nrf2和抑制促炎轉錄因子NF-kB，來增加抗氧化酶的活性[14]。紫外線的輻射對人類皮膚具有破壞性作用，其可通過ROS的直接形成和改變細胞組分（如：蛋白質、脂質和核酸）的結構，從而影響細胞功能，CBD則對因暴露在陽光下而受到紫外線誘導產生氧化應激的皮膚細胞具有保護作用[15]。另外，黑色素可以保護皮膚免受紫外線照射和氧化應激，防止DNA損傷。研究顯示[16]CBD可激活p42/44 MAPK和p38 MAPK信號通路，增加相關轉錄因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）基因的表達，從而調節(jié)黑色素生成，這項研究顯示CBD可能有改善色素減退性皮膚病的潛力，因此，CBD具有抗紫外線作用。

1.2 抗炎和免疫調節(jié)：CBD具有抗炎活性，并能調節(jié)細胞周期和免疫細胞功能[4]，其在炎癥性皮膚病方面具有很好的治療潛力。CBD對原位人皮脂腺具有顯著抑制作用，研究者通過應用革蘭陰性菌細胞壁的脂多糖和革蘭陽性細胞壁的脂磷壁酸模擬皮脂腺細胞感染，結果顯示CBD能顯著抑制IL1B、IL6和TNFA mRNA的表達，具有普遍抗炎作用[17-18]。因此，CBD可從多種途徑抑制尋常痤瘡的發(fā)展，并表現(xiàn)為有效的抗痤瘡功能。含有CBD的產品在治療銀屑病、變應性接觸性皮炎和特應性皮炎方面也有效果[19]，其抗炎特性可能是因為γ-干擾素和角質化細胞產生的細胞因子的減少，從而起到改善各種炎癥性皮膚病的作用。研究顯示，銀屑病與T細胞介導的炎癥反應失調有關，CBD具有調節(jié)免疫細胞的功能，CBD可以通過骨髓來源的抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）來抑制T細胞的功能活性[20]，其能降低Th17細胞的功能，減少炎性因子的分泌[21]。通過體外研究和臨床觀察，對銀屑病和特應性皮炎患者使用含CBD的外用軟膏，結果顯示，皮膚狀況得以改善且未觀察到刺激和過敏反應[22]，表明CBD有益于銀屑病和特應性皮炎的治療。研究者[23]通過聚肌胞苷酸刺激HaCaT細胞，模擬變應性接觸性皮炎的體外模型，結果顯示CBD降低了HaCaT細胞中的單核細胞趨化蛋白-2（Monocyte chemotactic protein-2，MCP-2）、IL6、IL-8和TNF-α的蛋白表達水平。因此，CBD對治療變應性接觸性皮炎有積極作用。

1.3 細胞增殖和抗凋亡：CBD已被證明能夠抑制多種促炎細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子α和白細胞介素-1β等，還能抑制免疫細胞增殖、活化、成熟、遷移和抗原呈遞[4]。局部應用CBD可增加表皮厚度，并增加細胞角質蛋白KRT16和KRT17的表達，這兩種蛋白與角質形成細胞的增殖和傷口愈合有關[24]。CBD具有抑制皮脂腺細胞的皮脂分泌、增殖，還能抑制角質形成細胞的過度增殖[17]。CBD還可能發(fā)揮DNA甲基轉移酶增強劑的作用，作為轉錄抑制因子，調控角質形成細胞的增殖和分化[25]。另外，曾有報道CBD的抗凋亡活性，表明CBD對細胞存活有積極作用[8]。因此，CBD能夠舒緩和護理皮膚，減少炎癥，促進傷口愈合。

1.4 抗菌：CBD作為從大麻中提取的一種植物大麻素已被證實具有抗菌活性。有研究者[26]驗證了CBD對革蘭氏陽性菌的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA）的抗菌作用，其還對糞腸球菌（E.faecalis）、單核細胞增生李斯特氏菌（L.monocytogenes）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus epidermidis，MRSE）的抗菌作用。CBD對MRSA、單核細胞增生李斯特氏菌和MRSE的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）為4 μg/ml，對糞腸球菌的MIC為8 μg/ml，說明革蘭氏陽性菌對CBD敏感。另外，研究者對比了CBD和桿菌肽（Bacitracin，BAC）對不同菌株的抗菌活性，其MIC見表1。

從表1中可見，在不同的革蘭氏陽性菌中，與單獨使用BAC的MIC相比，在1/2×CBD的MIC情況下，BAC的MIC降低了8～64倍。并測定了各革蘭氏陽性菌的抑菌濃度指數(shù)（Fractional Inhibitory Concentration， FIC），結果顯示MRSA和MRSE的FIC指數(shù)均為0.5，而糞腸球菌的則為0.375，這表現(xiàn)出CBD和BAC聯(lián)合使用時的抗菌性具有協(xié)同作用。評估隨著時間的延長，如超過24 h的細菌生長情況表明CBD和BAC的聯(lián)合使用同樣對上述4種菌株具有抗菌活性[28]。

1976年，Klingeren和Ham進行的關于Δ9-THC和CBD抗菌活性研究[29]，所采用的菌株為革蘭氏陽性菌的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、米勒鏈球菌、糞腸球菌以及革蘭氏陰性菌的傷寒沙門氏菌和變形桿菌。這兩種化合物對所有革蘭氏陽性菌均顯示出顯著的抗菌活性，其與Krejci等的結果一致，但對革蘭氏陰性菌無顯著活性[30]，如表2所示。

從表2可見，與Δ9-THC對革蘭氏陽性菌的抗菌活性MIC相比，CBD的MIC均相等或較小。其中CBD對金黃色葡萄球菌的MIC為1～5 μg/ml、化膿性鏈球菌的MIC為2 μg/ml、米勒鏈球菌的MIC為1 μg/ml、糞腸球菌的MIC為5 μg/ml。

1.5 鎮(zhèn)痛：CBD具有鎮(zhèn)痛作用，其可以與TRPV1相互作用并使其脫敏，TRPV1是一種表達于神經纖維、角質形成細胞和內皮細胞中的疼痛受體[14]。由于CBD可調節(jié)疼痛感知，且有望用于治療瘙癢癥[19，23]，有推測認為CBD可通過減輕慢性疼痛、改善瘙癢感，從而減輕大皰性表皮松解癥（Epidermolysis bullosa，EB）的癥狀[31]。臨床研究顯示，EB患者在使用CBD后的短時間內，改善效果即可出現(xiàn)，特別是減輕疼痛、減少水皰及傷口的快速愈合方面[32]。

2? CBD與內源性大麻素系統(tǒng)的作用機理

內源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabiniol system，ECS），是機體內部存在的成分網(wǎng)絡，主要負責調節(jié)和平衡機體對某些觸發(fā)的反應，如新陳代謝、免疫力、細胞間的通訊等，有人稱其為機體的第十大系統(tǒng)。ECS參與了皮膚修復、免疫防御、炎癥反應等過程。ECS包括內源性大麻素受體（CB）和內源性大麻素，體內存在兩種大麻素受體：CB1和CB2，研究表明CBD與CB1和CB2有結合能力[33]。而外源性合成或生物提取的大麻素物質也可以特異性結合體內的CB受體，從而激活或調解ECS[34]。

研究表明，作為一種植物大麻素，CBD可能會對ECS的生物活性起到支持性作用，它可通過與CB受體的相互作用增加大麻素的含量，影響大麻素信號傳導，從而調節(jié)ECS的活性[35-36]。如內源性大麻素一樣，CBD的抗氧化活性，一定程度上與它對受體的作用有關。根據(jù)濃度的不同，CBD可以對受體（CB1和CB2）具有激活、拮抗或抑制作用[37-39]。CBD可通過大麻素CB受體依賴和非依賴途徑起作用，其對CB1和CB2具有較低的親和力。因此，CBD具有抗鎮(zhèn)靜、抗精神紊亂和抗焦慮的作用，且其高劑量時不會產生精神活性，無致幻作用[40]。

CBD已被證明是CB1受體的弱興奮劑[41]。CBD可能通過作用于CB1受體，調節(jié)表皮分化基因（即角蛋白、外皮蛋白和轉谷氨酰胺酶）的表達，從而調控角質形成細胞的增殖和分化[25]。另外，CB1受體的激活增加了ROS的產生和促炎癥反應[42]。此外，研究表明CBD是CB1受體的負向調節(jié)劑[43]。不管CBD對CB1受體的作用如何，CBD都是CB2受體的弱興奮劑[44]，但也有研究表明CBD可能表現(xiàn)出CB2受體的逆向激動作用[45]。重要的是，CB2的激活可導致ROS和TNF-α（腫瘤壞死因子）水平下降，從而減少氧化應激反應和炎癥[42]。因此，CBD可能通過CB受體間接提高抗炎和抗氧化作用。

3? CBD的應用進展及展望

通過上述對于CBD功能的描述，含有CBD的產品可廣泛適用于不同種族、不同性別、不同年齡的敏感性、色素分布失衡、痤瘡、粉刺、瘙癢、紅血絲等各類膚質。其功能包括：①保濕作用;②抗菌作用;③止痛作用;④消炎作用;⑤抗過敏作用;⑥抗紫外線損傷作用;⑦抗衰老祛皺紋作用;⑧抑制皮脂腺過度分泌作用，且還具有減輕激光術后疼痛、減少出血、消除水腫、避免細菌感染等作用。CBD的這些優(yōu)異功能有望鼓勵制造商開發(fā)含有該成分的產品，從而推動未來幾年的護膚品市場。

目前，國外已經上市的多款含有CBD的皮膚護理產品，如CBD & HYALURONIC FACIAL pH BALANCE TONER（CBD爽膚水）、CBD ACTIVE FIRMING ANTI AGEING MASK（CBD活性緊致抗衰老面膜）、CBD & HYALURONIC CLEANSING MILK（CBD潔面乳）等。而在國內已有經藥監(jiān)局批準的含CBD醫(yī)療器械護膚產品，有研究者[46-47]研發(fā)了含有CBD的醫(yī)用冷敷貼和液體敷料，這兩款醫(yī)療器械產品可對皮膚起到較好的護理作用。

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[收稿日期]2021-02-18

本文引用格式：黃岸，蒙虎，關林，等.大麻二酚在皮膚健康中的作用[J].中國美容醫(yī)學，2022，31（3）：181-185.