劉福星　黃淵旭　黃大元

摘要：膿毒癥進(jìn)展迅速，且破壞性極大，對(duì)人民群眾的生命財(cái)產(chǎn)保障帶來了巨大的危害，目前已有多種生物學(xué)標(biāo)志物能對(duì)膿毒癥早期進(jìn)行預(yù)測并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，但缺乏特異性。綜述肝素結(jié)合蛋白（HBP），降鈣素原（PCT），C-反應(yīng)蛋白（CRP）獨(dú)自與結(jié)合檢測時(shí)對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估。

關(guān)鍵詞：膿毒癥，肝素結(jié)合蛋白，降鈣素原，C-反應(yīng)蛋白

膿毒癥是由于人體發(fā)生急劇的感染，失去了對(duì)內(nèi)環(huán)境的控制，從而引起多臟器進(jìn)行性衰竭的一種感染病理狀態(tài)，是導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者死亡的主要原因，約有 6 ～54%的監(jiān)護(hù)室病人發(fā)生了重度的膿毒癥，對(duì)各國的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)安全帶來了巨大負(fù)擔(dān)。經(jīng)過各界不懈的努力，以及治療手段的更新，膿毒癥病人的治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但仍然有30%～50%的病人因其喪命。故盡早對(duì)該病進(jìn)行監(jiān)測，有非常大的意義。膿毒癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)，在致病菌產(chǎn)生的早期就能夠?qū)?xì)菌進(jìn)行檢測，但其檢驗(yàn)的結(jié)果很容易受到相關(guān)因素的干擾。此外，感染標(biāo)志物能在發(fā)病初期對(duì)膿毒癥進(jìn)行評(píng)估，現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)有數(shù)百種的標(biāo)志物能在膿毒癥初期進(jìn)行監(jiān)測，如降鈣素原、肝素結(jié)合蛋白、CRP等，因其特異性均不高，故生物標(biāo)志物要在臨床實(shí)踐中有價(jià)值，必須能夠提供特定的、臨床相關(guān)問題的答案，而不僅僅是一般意義上的診斷或預(yù)后價(jià)值。臨床上對(duì)膿毒癥的研究主要集中在CRP、PCT等生物標(biāo)志物，近期對(duì)肝素結(jié)合蛋白（HBP）在膿毒癥中相關(guān)研究也有一定的報(bào)道，為了更好的對(duì)其預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，本文對(duì)三者單獨(dú)及聯(lián)合的作用進(jìn)行分析。

1、C-反應(yīng)蛋白對(duì)膿毒癥預(yù)后價(jià)值的評(píng)估

C-反應(yīng)蛋白是一種進(jìn)化保守蛋白，存在于所有的生物體內(nèi)，人類CRP是一種急性期血漿蛋白。CRP在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)錄，以應(yīng)對(duì)炎癥細(xì)胞的發(fā)生，尤其對(duì)白介素6更敏感。CRP在感染后6～8小時(shí)開始發(fā)病， 36～50小時(shí)達(dá)到峰值，半衰期為19小時(shí)，并由肝臟代謝清除。年齡、性別、吸煙、體重、血脂和血壓等因素可能改變CRP的數(shù)值，正常人CRP值約為0.08mg/ml，在炎癥及感染時(shí)表達(dá)升高，嚴(yán)重感染時(shí)指標(biāo)可上升1000倍，在闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎等感染性患者監(jiān)測CRP均有所升高，且有一定的特異性及敏感性。CRP的早期研究結(jié)果有時(shí)不明確，甚至相互矛盾，原因在于其異構(gòu)體不同，五聚體蛋白質(zhì)即為天然CRP（nCRP），5個(gè)相同的非共價(jià)結(jié)合為包含了200個(gè)氨基酸長的亞基，其相互重疊為盤狀，分子量23千道爾頓。這些亞基中心孔周圍的相同方向上，兩層β片的典型凝集素褶皺并排在周圍。CRP介導(dǎo)的炎癥和宿主對(duì)感染反應(yīng)的關(guān)鍵領(lǐng)域包括補(bǔ)體途徑、凋亡、吞噬、NO釋放和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在多個(gè)方面都可以觀察到nCRP分解為游離亞基。金斯利等發(fā)現(xiàn)感染的所有患者CRP都會(huì)上升，但其不能分辨是具體哪一類型的感染，感染導(dǎo)致CRP水平升高，而不能確定感染類型。但若能夠識(shí)別特定感染類型的生物標(biāo)記物則可能有助于指導(dǎo)更有針對(duì)性的抗生素治療。在開始使用抗生素后的最初48小時(shí)內(nèi)，血清CRP水平變化可以幫助評(píng)估對(duì)最初抗菌治療的反應(yīng)。

2、降鈣素原對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估

• ，是由穆萊克等人首次解釋的，未發(fā)生感染時(shí)值小于0.05ng/ml，其在細(xì)菌病原體中表達(dá)上調(diào)，而在病毒感染中作用相反 。PCT可以用于指導(dǎo)抗生素治療，動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT發(fā)現(xiàn)當(dāng)其至少減少了3/4或者濃度低于0.5ug/L就能指導(dǎo)抗生素的停用。PCT的應(yīng)用能降低抗生素的耐藥，并提高了生存率，在發(fā)生細(xì)菌感染的6-12小時(shí)內(nèi)會(huì)有所上升，當(dāng)發(fā)生膿毒感染時(shí)，發(fā)病的2-4小時(shí)中其會(huì)有所增加，PCT的半衰期為20-24小時(shí)，因此當(dāng)抗生素治療有效時(shí)，PCT水平可以在24小時(shí)內(nèi)相應(yīng)的下降50%，在膿毒感染時(shí)，降低的比CRP還要迅速。PCT水平對(duì)膿毒血癥患者病情的嚴(yán)重程度判斷及療效評(píng)估具有較大價(jià)值，其診斷感染的特異性高達(dá)81%～100%，敏感性高達(dá)86% 一97%，一項(xiàng)Meta分析對(duì)PCT在膿毒癥中的診斷和預(yù)后價(jià)值作用統(tǒng)計(jì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在持續(xù)監(jiān)測膿毒癥患者血液中的PCT時(shí)，其濃度上升的幅度與其發(fā)生的死亡率有很大的相關(guān)性。2021年安東尼烏等人結(jié)果得出感染相關(guān)不良事件發(fā)生率為7.2%，28天死亡率15.2%，PCT組和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組對(duì)比，抗生素治療的中位時(shí)間分別為5和10天（P < 0.001）。PCT組的住院費(fèi)用也降低了，說明PCT能夠更好的指導(dǎo)抗生素使用，縮短住院時(shí)間，并能夠?qū)λ劳雎首龀鲆欢ǖ念A(yù)見。有薈萃分析提示，PCT跟CRP在膿毒癥中具有中等程度的意義。PCT與CRP相比較，前者的可靠性和特異性意義更強(qiáng)。

3、HBP對(duì)膿毒癥預(yù)后價(jià)值的評(píng)估

• 是一類抗炎蛋白，大部分在分泌顆粒以及嗜天青顆粒內(nèi)，是中性粒細(xì)胞（NE）產(chǎn)生的，是沙夫特等找到并純化出來的，在多個(gè)天冬氨酸殘基上均有活化點(diǎn)，潘立萍等研究發(fā)現(xiàn)HBP無酶水解功能，原因考慮為其活化點(diǎn)經(jīng)絲氨酸等取代，但可以同胰蛋白酶抑制劑結(jié)合，HBP催化中心同樣可以與其發(fā)生反應(yīng)。鄭浩等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，肝素結(jié)合蛋白能在膿毒癥病人發(fā)生休克時(shí)進(jìn)行檢測，并能提高其診斷的可靠性，其濃度的改變能夠?qū)Σ煌?xì)菌的診斷和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，膿毒癥的盡早診斷及干預(yù)能夠提高其生存率。一般情況下，正常人血里的HBP濃度低，當(dāng)機(jī)體處于感染階段時(shí)，感染菌大量入血，NE急劇活化，從而釋放HBP，導(dǎo)致HBP含量大量升高， 林邦德等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其監(jiān)測指標(biāo)小于15ng/ml時(shí)，其對(duì)疾病治療的價(jià)值不大。楊濤等研究發(fā)現(xiàn)，HBP在對(duì)細(xì)菌感染進(jìn)行檢測時(shí)，有良好的預(yù)后和鑒別特性，靈敏度及特異性強(qiáng)，可以更早對(duì)膿毒血癥預(yù)測，并與病情危險(xiǎn)程度一致。王念實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染是致膿毒癥最基本的病因，但其他相關(guān)類型的感染，也是其感染的病因之一。奧諾雷 發(fā)現(xiàn)，HBP在診斷膿毒癥時(shí)意義很高。在檢測最嚴(yán)重的膿毒癥患者時(shí)表現(xiàn)出良好的預(yù)后和鑒別特性。HBP不僅僅能在中性粒細(xì)胞激活時(shí)發(fā)生作用，在細(xì)胞外環(huán)境中，其同樣能夠發(fā)生反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）是HBP首先作用的靶細(xì)胞，HBP可以提升內(nèi)皮細(xì)胞通透性，對(duì)感染進(jìn)行監(jiān)測，其在未發(fā)生休克患者中已開始升高，當(dāng)發(fā)生休克時(shí)，則升高更加明顯。因此，HBP在膿毒癥發(fā)生血壓下降的初始階段的意義較乳酸及APACHEII評(píng)分更強(qiáng)，作為一種新的生物標(biāo)志物，HBP與堿剩余或序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分同時(shí)作用時(shí)可以增加對(duì)其在休克時(shí)的可靠性。2019年國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HBP對(duì)膿毒癥的敏感性是84.9%，特異性78.3%。陽性預(yù)測值 94.0%，陰性預(yù)測值 65.9%。若HBP≥103.5 ng/mL時(shí)，休克者上述特性仍有很大的價(jià)值。HBP在人體的作用原理及對(duì)社會(huì)價(jià)值的影響還有很大的提升。

4、CRP、PCT、HBP聯(lián)合作用對(duì)膿毒癥預(yù)后價(jià)值的評(píng)估

1. 、PCT是迄今為止最廣泛使用和研究的生物標(biāo)志物。兩者在膿毒癥期間都有短暫的增加，但足夠長的時(shí)間允許檢測，反映了實(shí)時(shí)的反應(yīng)。很多實(shí)驗(yàn)表明PCT及CRP能幫助提高膿毒癥的可靠性，且前者效果更佳，但這并不意味著其診斷性效果完全依賴于PCT，在很多其他環(huán)境中，可能也會(huì)影響其濃度的變換。PCT與CRP類似，可能更有利于膿毒癥的排除，而不是診斷，多種感染標(biāo)志物同時(shí)監(jiān)測對(duì)膿毒癥的排除效果更佳。HBP則能夠在感染早期就開始上升，且上升指標(biāo)有病情嚴(yán)重程度有關(guān)，將生物標(biāo)志物面板與臨床信息結(jié)合在對(duì)膿毒癥預(yù)后及嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。韓柴飛等研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組SOFA評(píng)分、APACHEII評(píng)分和28 d病死率均高于于SIRS組，HBP與CRP及PCT相比，其敏感性不如后者，三者聯(lián)合作用可對(duì)膿毒癥進(jìn)行補(bǔ)充，綜上所述，三者聯(lián)合作用對(duì)特異性、敏感性及預(yù)后優(yōu)于三者單獨(dú)作用的任意一種。

5、展望

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