陳少川 陳魯魯 許琳婷 劉特炯
【摘要】目的:探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床效果。方法:選取2019年1月至2021年2月期間我院神經(jīng)內(nèi)科收治的76例腦卒中后并發(fā)癲癇患者,采用隨機(jī)數(shù)表法分組,以丙戊酸鈉單用治療(對照組,n=38)與加用左乙拉西坦治療(觀察組,n=38)總有效率及預(yù)后展開對比。結(jié)果:觀察組總有效率經(jīng)評定為97.37%,高于對照組78.95%,差異顯著(P<0.05)。兩組在治療前,炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平經(jīng)測驗無差異(P>0.05)。治療后,各指標(biāo)測驗值均有降低,且觀察組降低更為顯著(P<0.05)。兩組治療前,癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時間經(jīng)觀測無差異(P>0.05),治療后,各觀測值均有降低,且觀察組下降更為明顯(P<0.05)。兩組治療前,生活質(zhì)量測驗分值無差異(P>0.05),治療后均有升高,且觀察組更為顯著(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)率經(jīng)觀測差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:腦卒中后并發(fā)癲癇的患者在應(yīng)用丙戊酸鈉基礎(chǔ)上,加用左乙拉西坦,可提高治療效果,降低炎性反應(yīng)程度,改善神經(jīng)遞質(zhì)水平,控制癲癇癥狀,可提高生存質(zhì)量,并具較高安全性。
【關(guān)鍵詞】腦卒中后癲癇;丙戊酸鈉;左乙拉西坦;有效率;炎性因子;神經(jīng)遞質(zhì)
[中圖分類號]R741.05 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[文章編號]2096-5249(2022)01-0016-04
腦卒中后癲癇在臨床多見,目前,臨床尚未闡明病機(jī),多傾向于為受腦卒中影響,神經(jīng)元受損,炎性因子紊亂、免疫系統(tǒng)被不同程度激活,最終由局部神經(jīng)組織發(fā)生異常放電導(dǎo)致[1-2]。丙戊酸鈉為常用治療藥物,對部分性發(fā)作癲癇、各型全面性發(fā)作癲癇均可起到對抗作用,但易有記憶力下降、反應(yīng)力減退等不良反應(yīng),故長期使用備受爭議。左乙拉西坦為抗癲癇的新型制劑,通過對癲癇樣突發(fā)性放電選擇性阻止,來對病情發(fā)作進(jìn)行控制,且不良反應(yīng)不明顯,與丙戊酸鈉聯(lián)用,可推進(jìn)治療進(jìn)程,保障臨床安全。本研究就兩種藥物聯(lián)用情況展開探討,以突出左乙拉西坦協(xié)同價值。
1 資料與方法
1.1一般資料選取腦卒中后并發(fā)癲癇的患者76 例,均為我院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月至2021年2月期間住院或門診收治,采用隨機(jī)數(shù)表法分組。觀察組38例,男21例、女17例,年齡55~79歲,平均年齡(67.23±7.91);對照組38例,男23例、女15例,年齡53~78歲,平均年齡(67.29±7.87)歲。組間基線資料無顯著差異(P>0.05),可進(jìn)行比較。
1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):符合腦卒中、癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn);自愿對知情同意書簽署,并報經(jīng)倫理學(xué)組織委員會批準(zhǔn),臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并腦腫瘤者;對本次所用藥物存在過敏反應(yīng)者;外傷性癲癇;缺血缺氧性腦病癲癇;對合并有本次用藥慎用及禁用的患者[3-4]。
1.3方法對照組患者單用丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲杭州制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20041435)治療,20 mg/(kg·d),劃分為2次經(jīng)口服途徑給藥,連續(xù)1周,若癥狀控制,上述劑量保持不變,若控制不理想,劑量可增至30 mg/(kg·d),劃分為2次經(jīng)口服給藥。觀察組:本組丙戊酸鈉緩釋片應(yīng)用同上,加用左乙拉西坦片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20143178)口服,0.5 g/次,2次/d,用藥2周,后增至1g/次,2次 /d。均持續(xù)用藥2個月。
1.4觀察指標(biāo)①對比治療總有效率;②比較治療前后炎性因子 IL-2、IL-6和神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平;③比較治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時間變化情況;④比較治療前后生活質(zhì)量,即應(yīng)用卡氏生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評定,為百分制,分值與結(jié)果呈正相關(guān);⑤對比治療期間不良反應(yīng)情況。
1.5療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) Graham 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定:完全控制:治療期間未見發(fā)作;顯效:治療期間較治療前發(fā)作頻率呈≥75%減少,癥狀有效控制;有效:較治療前發(fā)作頻率呈50%~74%減少;無效:未及上述。(完全控制+顯效+有效)/總數(shù)×100% =總有效率。
1.6統(tǒng)計學(xué)方法在 SPSS22.0中對實驗數(shù)據(jù)處理,計數(shù)資料用例(%)表達(dá),行χ2檢驗;計量在資料用x ±s 表達(dá),行 t 檢驗,當(dāng)P<0.05時,表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1組間總有效率對比情況且觀察組腦卒中后
癲癇患者總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。
2.2組間炎性指標(biāo)及神經(jīng)遞質(zhì)對比情況兩組治療前,炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平經(jīng)測驗無差異(P>0.05);治療后,各指標(biāo)測驗值均有降低,且觀察組降低更為顯著(P<0.05)。詳見表 2。
2.3組間癲癇癥狀控制情況對比兩組治療前,癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時間經(jīng)觀測無差異(P>0.05),治療后,各觀測值均有降低,且觀察組下降更為明顯(P<0.05),詳見表3。
2.4組間生活質(zhì)量測評分值對比兩組開展治療前,生活質(zhì)量測驗分值無差異(P>0.05),治療后評分均有升高,且觀察組更為顯著(P<0.05),詳見表4。
2.5組間不良反應(yīng)率對比情況兩組不良反應(yīng)率經(jīng)觀測差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表5。
3 討論
癲癇為常見的神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域疾病,臨床將其按原發(fā)性和繼發(fā)性劃分,于腦卒中后發(fā)生的癲癇,按腦卒中后癲癇定義。此并發(fā)癥一旦發(fā)生,即可加重腦卒中患者腦組織損傷程度,使治療更為棘手。癲癇是由多種原因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元異常放電,臨床研究結(jié)果顯示,不同部位和范圍的異常放電神經(jīng)元可導(dǎo)致不同形式的表現(xiàn)情況。疾病發(fā)作后可表現(xiàn)為意識、精神行為、感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙。例如,精神運動性發(fā)作;腦血管病繼發(fā)單側(cè)肢體陣發(fā)性抽搐;兒童常見的失神發(fā)作等。
丙戊酸鈉為臨床常用廣譜抗癲癇藥物,可使腦中分布的具抑制性特征的γ-氨基丁酸神經(jīng)介質(zhì)受到抑制,使突觸 GABA 作用增強(qiáng),對癲癇發(fā)作進(jìn)行控制。但有研究示,丙戊酸以神經(jīng)遞質(zhì)或相關(guān)受體、神經(jīng)元離子通道為作用靶點,故有記憶力、反應(yīng)力衰退等不良反應(yīng),不宜長期使用[5]。除此之外,丙戊酸鈉主要用于典型全身性強(qiáng)直性陣攣發(fā)作,特別是對合并典型失神發(fā)作的患者具有積極意義。患者用藥后在胃腸道內(nèi)吸收迅速,與其他抗癲癇藥物相互作用復(fù)雜,與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)。丙戊酸鈉常見的不良反應(yīng)包括嘔吐、消化不良、腹瀉、惡心等胃腸道不良反應(yīng),如果患者有活動性肝病或肝臟損傷明顯,則不宜使用。臨床常用的丙戊酸鈉片劑劑型為其緩釋制劑,如德巴金。而左乙拉西坦無對神經(jīng)遞質(zhì)興奮或抑制的作用,其屬吡咯烷酮衍生物,可有效阻止神經(jīng)元異常放電,且未對正常神經(jīng)元活性形成干擾。有報道指出,于神經(jīng)突觸囊泡上分布的SV 蛋白亞型,即 SV2A 亞基通常表現(xiàn)為高濃度狀態(tài),誘導(dǎo)細(xì)胞膜表現(xiàn)出異常放電的情況,左乙拉西坦給藥后,可結(jié)合 SV2A 亞基,進(jìn)而可對神經(jīng)元異常放電產(chǎn)生有效抑制,較大程度上降低了癲癇發(fā)作頻率,并減輕了病情嚴(yán)重程度[6]。同時,該藥并非對神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)傳遞進(jìn)程產(chǎn)生直接抑制,可通過突觸囊泡蛋白2A,來使大腦呈潛在狀態(tài)的認(rèn)知水平提高[7-8]。該藥還可自血腦屏障穿過,對丁醛酸脫氫酶和氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶活性有效抑制,對癲癇的發(fā)作發(fā)揮防范作用[9-10]。左乙拉西坦片有抗癲癇作用,是一種具有良好藥代動力學(xué)特性的抗癲癇藥物。臨床對照實驗表明,左乙拉西坦片有明確的抗癲癇作用,耐受性好。因此,臨床可以用該藥物來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括神經(jīng)痛、癲癇等。左乙拉西坦片主要活性成分為左乙拉西坦,其商品名為開普蘭。相關(guān)研究和實驗數(shù)據(jù)表明,該藥物與其他抗癲癇藥物有很大的不同,作為一種相對較新的口服抗癲癇藥物,其抗癲癇作用機(jī)制也相對較新的。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要抑制、激活神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),作用于患者的離子通道,而左乙拉西坦片具有其他傳統(tǒng)抗癲癇藥物無法比擬的抗癲癇性能,具有神經(jīng)保護(hù)作用,可有效減少海馬神經(jīng)元的死亡。相關(guān)研究表明,大劑量左乙拉西坦的應(yīng)用不會對實驗體的行為產(chǎn)生很大影響,因此,左乙拉西坦片不僅具有特殊的抗癲癇作用,而且具有較高的藥物安全性,對患者疾病治療具有積極意義。除此之外,相關(guān)研究學(xué)者表示,左乙拉西坦片具有無肝酶誘導(dǎo)、線性曲線、生物利用度高、蛋白結(jié)合率低等藥動學(xué)特征。因此,左乙拉西坦片不僅可以用于治療癲癇,而且對神經(jīng)痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療具有積極意義。服用左乙拉西坦片后,圓形的左乙拉西坦片直接通過腎臟排出,不經(jīng)肝臟代謝,不良反應(yīng)非常少。因此,左乙拉西坦片可廣泛應(yīng)用于老年患者、孕婦、兒童等特殊人群。左乙拉西坦代謝呈線性,是一種高可溶性、高滲透性的化合物。本產(chǎn)品無性別、種族、生理節(jié)律差異。藥代動力學(xué)研究表明,由于左乙拉西坦的吸收完全度和線性關(guān)系,可根據(jù)口服劑量預(yù)測其血藥濃度。成人和兒童患者唾液、血液藥物濃度呈顯著相關(guān)。血藥濃度達(dá)到峰值時間為給藥1.3 h 后,口服用藥后吸收迅速,絕對生物利用度接近100%,攝入食物不影響吸收速率,吸收時間與劑量無關(guān)。體內(nèi)平均總清除率為0.96 mL/min/kg,成人血漿半衰期7 h 左右,不因不同給藥途徑、不同劑量、重復(fù)給藥而改變。藥物主要從尿液中排出,只有0.3%的藥物從糞便中排出。給藥后48 h 內(nèi),左乙拉西坦在腎小球濾過后,腎小管重吸收后被清除,主要代謝產(chǎn)物也通過腎小球濾過、腎小管分泌被清除。在老年患者中,左乙拉西坦的半衰期延長約10~11 h。與腎功能下降有關(guān)。
結(jié)合本次研究結(jié)果示,觀察組在對照組丙戊酸鈉單用基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦,總有效率居更高水平;炎性因子 IL-2、IL-6及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 居更低水平;癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間呈更少顯示;生活質(zhì)量評分居更高水平;不良反應(yīng)率組間無差異。提示兩藥聯(lián)用,相較丙戊酸鈉單用,可使機(jī)體所屬的自動免疫應(yīng)答反應(yīng)啟動,來使腦部炎性反應(yīng)降低,神經(jīng)元損傷減輕,且因左乙拉西坦僅經(jīng)腎臟向體外排出,未經(jīng)肝臟代謝,故在協(xié)同增效同時,可保障給藥安全,與林嵐等研究結(jié)果一致[11-12]。
畢德余[13]在研究丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效中,采用數(shù)字隨機(jī)分配方式,將 80例腦卒中后癲癇患者進(jìn)行分組,組別設(shè)置為對照組(常規(guī)治療+單一丙戊酸鈉治療)、觀察組(常規(guī)治療+丙戊酸鈉+左乙拉西坦治療),臨床治療效果對比分析結(jié)果顯示,對照組患者治療總有效率為80.0%,觀察組為97.5%,前者低于后者(P<0.05);兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率差異分析結(jié)果顯示,無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該項研究結(jié)果與本文一致性較高,表明在疾病治療中,丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦發(fā)揮了顯著優(yōu)勢,可以幫助患者改善疾病狀況,控制用藥不良,提升治療有效率。
由此分析結(jié)果可以看出,左乙拉西坦片主要具有抗癲癇作用,所以臨床上主要適合輔助治療癲癇。其可能機(jī)制是通過抑制突觸小泡中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的釋放,從而達(dá)到抗癲癇的效果[14-15]。左乙拉西坦的副作用比傳統(tǒng)的抗癲癇藥物少。但是,左乙拉西坦片不應(yīng)未經(jīng)批準(zhǔn)而停止使用,突然戒斷可能會加重病情。如需停藥,必須在醫(yī)生指導(dǎo)下逐步減少,不得突然停藥。由于左乙拉西坦可能導(dǎo)致自殺風(fēng)險,因此有必要密切監(jiān)測患者在服藥期間是否會出現(xiàn)自殺行為;抑郁、抑郁加重;情緒的異常變化。如果發(fā)生這些變化,必須及時入院接受檢查與治療。左乙拉西坦片劑和食物不影響療效,但要注意每天同時服藥,效果會更好。禁忌是對吡咯烷酮衍生物過敏、左乙拉西坦過敏者,如果需要停止用藥,建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用,不要盲目地自我治療。
綜上,腦卒中后并發(fā)癲癇的患者在丙戊酸鈉給藥基礎(chǔ)上,取左乙拉西坦加用,可提高治療效果,降低炎性反應(yīng)程度,改善神經(jīng)遞質(zhì)水平,控制癲癇癥狀,且可提高生存質(zhì)量,并具較高安全性。
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(收稿日期:2021-7-10 接受日期:2021-8-25)