莫榮浩

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒嚴(yán)重下呼吸道感染的重要病原體，在嬰幼兒中的感染率較高，2歲以內(nèi)兒童大多數(shù)都感染過RSV病毒，而感染后臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度差異大，有文獻(xiàn)報(bào)道，重癥RSV感染患兒其疾病嚴(yán)重程度與病毒載量及動(dòng)態(tài)變化都有關(guān);現(xiàn)就呼吸道合胞病毒感染病毒載量與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系做一綜述報(bào)道。

關(guān)鍵詞：呼吸道合胞病毒;感染;病毒載量

【中圖分類號(hào)】R373.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）07--01

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見的RNA病毒，屬副黏液病毒科。其基因組為一股單鏈負(fù)鏈RNA，編碼8個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白和2個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白。重要的結(jié)構(gòu)蛋白有融合蛋白F與粘附蛋白G，兩者在該病毒感染宿主細(xì)胞過程中是必不可少的，并且在該病毒引起的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[1]。感染RSV后可有高熱、流涕、鼻塞、咽痛、喉炎、細(xì)支氣管炎及喘息性肺炎，查體常發(fā)現(xiàn)有喘息、呼吸困難、濕啰音等臨床癥狀，部分患者后期可能出現(xiàn)哮喘，需長(zhǎng)期治療。確診RSV感染可通過對(duì)呼吸道分泌物進(jìn)行檢測(cè)病毒抗原或病毒特異性核酸序列等，現(xiàn)在多應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢查分泌物中病毒特異性核酸序列，可以作快速診斷[2]。

一、RSV感染的流行病學(xué)

目前，RSV是報(bào)道所有病毒感染病例中最主要病毒之一，可同時(shí)侵犯人類的上、下呼吸道，引起呼吸道癥狀，主要以鼻塞、流涕等為臨床表現(xiàn)形式，以鼻炎、咽炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎和肺炎等較常見，最為常見臨床表現(xiàn)形式以毛細(xì)支氣管炎為主，而存在高危因素的人群（如早產(chǎn)兒、低出生體重、年齡<12周等）更易出現(xiàn)嚴(yán)重至危及生命的風(fēng)險(xiǎn)，部分嚴(yán)重感染可導(dǎo)致供氧不足及呼吸衰竭等。

有文獻(xiàn)認(rèn)為，因RSV感染而需住院患兒約占兒童呼吸道感染病例的4%～5%，早產(chǎn)的嬰兒感染住院率顯著升高，特別是胎齡<30周早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒因肺部發(fā)育往往還不夠成熟，而且可能沒有從母體獲得足夠的抗體以對(duì)抗入侵的RSV，易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]。由于RSV感染的癥狀很難與流感或其他呼吸道疾病區(qū)分開來，許多感染RSV的人可能無法正確診斷，而實(shí)際每年感染病例可能遠(yuǎn)超目前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，幼兒、老年人和那些有潛在健康狀況的人是風(fēng)險(xiǎn)最高的。

RSV受緯度、地域和氣象條件等因素影響可在世界范圍內(nèi)流行;在熱帶地區(qū)，RSV通常在雨季流行，而在溫帶、亞熱帶地區(qū)，出現(xiàn)流行高峰季節(jié)為每年冬春;在北半球溫帶地區(qū)常于第4季度出現(xiàn)RSV流行，于第二年第一季度達(dá)到高峰，4月份左右結(jié)束，并且與該地區(qū)毛細(xì)支氣管炎的流行相符，進(jìn)一步說明了RSV病毒較易感染下呼吸道;我國(guó)長(zhǎng)江以北地區(qū)在冬季時(shí)常出現(xiàn)RSV感染流行，而長(zhǎng)江以南則以春季、夏季出現(xiàn)流行高峰。美國(guó)開始出現(xiàn)病毒流行季節(jié)的中位數(shù)月份為12月末，第二年2月初出現(xiàn)RSV流行。在全球范圍，每年或每?jī)赡昕沙霈F(xiàn)RSV感染流行高峰。盡管毛細(xì)支氣管炎（RSV）常因不同地域而出現(xiàn)不相同時(shí)間的高峰流行，但在同一地域內(nèi)每年的流行季節(jié)基本一致。已被證明的毛細(xì)支氣管炎發(fā)生與地區(qū)氣候和氣象條件（如風(fēng)速和露點(diǎn)溫度）及海拔高度相關(guān)[4]。

二、呼吸道合胞病毒感染與機(jī)體免疫反應(yīng)

有研究發(fā)現(xiàn)[5]嚴(yán)重RSV感染發(fā)生與肺組織中病毒數(shù)量及淋巴細(xì)胞是否減低有明顯關(guān)系，感染早期呼吸道上皮細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子對(duì)抗病毒，是早期重要細(xì)胞因子的來源，不同的感染病源，可產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，而黏液的分泌、上皮細(xì)胞凋亡的程度也存在較大差異，因此在RSV感染過程中固有免疫對(duì)機(jī)體保護(hù)起到了極大的作用;而在對(duì)呼吸道分泌物標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，采樣過程呼吸道上皮的脫落程度不同于病毒載量正相關(guān)，間接證實(shí)RSV感染的嬰幼兒疾病嚴(yán)重性與病毒載量存在一定程度相關(guān)性，但個(gè)人認(rèn)為不還應(yīng)該考慮實(shí)驗(yàn)中取樣人員技能熟練程度和標(biāo)本儲(chǔ)存也有一定關(guān)系。

現(xiàn)階段，普遍認(rèn)為全身免疫系統(tǒng)與肺的固有免疫方式存在較大差異，但有關(guān)肺部固有免疫力機(jī)制及其功能的研究較少，所知不多。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[6]，兒童感染RSV病毒經(jīng)治療治愈后可再次感染相同病毒株，但再次感染后導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度較低，臨床癥狀較輕，說明在自然感染后機(jī)體可產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的免疫因子，在機(jī)體再次出現(xiàn)感染時(shí)抑制病毒復(fù)制，起到部分保護(hù)性。機(jī)體對(duì)病毒識(shí)別的早期往往是通過機(jī)體成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、呼吸道的抗原呈遞（APC）的模式對(duì)受體（PRP）進(jìn)行。機(jī)體經(jīng)過PRP對(duì)RSV病毒進(jìn)行識(shí)別，主要表現(xiàn)形式以TLR為主，如TLR4、TLR3、TLR7/8、TLR2/6等。通過TLR4基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RSV病毒感染后鼠的病毒清除能力和NK細(xì)胞的反應(yīng)受損，提示在抗RSV感染方面TLR4具有重要作用。TLR3在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)出現(xiàn)在RSV復(fù)制的過程中，可用于雙鏈RNA識(shí)別。與TLR4作用相反，TLR3敲除小鼠仍然可以有效地清除RSV，表現(xiàn)出過度的黏液產(chǎn)生和杯狀細(xì)胞增殖，可能是引起兒童發(fā)生嚴(yán)重呼吸道感染的原因。病毒入侵機(jī)體后，刺激機(jī)體免疫防御系統(tǒng)產(chǎn)生趨化因子和促炎因子細(xì)胞，在抗RSV感染的天然免疫階段，上皮細(xì)胞表面產(chǎn)生的TLRs與RSV進(jìn)行結(jié)合，促進(jìn)IL-8、IL-6、TNF-a等的表達(dá)，促使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，阻止病毒擴(kuò)散，達(dá)到保護(hù)作用。

三、RSV感染臨床特征、檢測(cè)方法

RSV感染引起呼吸道疾病的潛伏期為4～5天，早期多表現(xiàn)為流涕并伴有食欲減退等上呼吸道感染癥狀，1 ～3天開始咳嗽，可打噴嚏和低熱，有的患兒在咳嗽出現(xiàn)后不久即有喘息;大約3-5天部分患兒癥狀加重，呼吸漸增快，可伴明顯氣喘、氣促，查體見呼吸增快、吸氣性三凹征、濕啰音及哮鳴音，治療上常需氧療輔助;半數(shù)以上感染兒童1周左右癥狀開始得到緩解;感染早期病毒通常在鼻咽部進(jìn)行復(fù)制，在小嬰兒每毫升鼻分泌物中檢測(cè)到的病毒滴度可達(dá) 104～ 106 tcid50;對(duì)于RSV下呼吸道感染而住院的小嬰兒進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，疾病初期鼻咽分泌物內(nèi)的病毒滴度可達(dá)1035 ～1o50tcid50，隨著疾病進(jìn)展呈逐漸下降;部分患兒可持續(xù)排毒達(dá)3周之久;排毒持續(xù)時(shí)間與疾病嚴(yán)重程度成正比，而排毒的滴度與年齡成反比[7]。免疫熒光法或EUSA檢測(cè)患兒鼻咽分泌物脫落上皮細(xì)胞中的RSV抗原是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的既敏感、特異，又快速的病原診斷方法[8]。近年以來，RT-PCR核酸檢測(cè)方法逐漸在臨床診治工作的應(yīng)用增多，其優(yōu)點(diǎn)是不僅同時(shí)可進(jìn)行幾種病原菌檢測(cè)，減少標(biāo)本交叉污染，且實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，節(jié)約檢測(cè)成本[9];具有快速、特異性強(qiáng)、敏感等特點(diǎn)，被越來越多醫(yī)學(xué)臨床檢測(cè)采用[10]。有研究顯示早期將病原菌種類分類可采用免疫熒光法對(duì)呼吸道分泌物進(jìn)行檢測(cè)，提供臨床治療證據(jù)[11]。有研究表明[12]，鼻咽抽吸物行免疫熒光測(cè)定的病毒檢測(cè)，對(duì)于呼吸道合胞病毒可顯示出較高的特異性和陰性預(yù)測(cè)值，陰性結(jié)果表明不太可能從下呼吸道分離出呼吸道合胞病毒，且該研究發(fā)現(xiàn)鼻炎抽吸物和肺泡灌洗液之間病毒感染的陽性率沒有顯著差異。

四、RSV感染與病毒載量相關(guān)性研究現(xiàn)狀

呼吸道混合感染是否與病情嚴(yán)重程度有關(guān)較難判斷，目前尚無明顯證據(jù)支持，如自身的免疫狀態(tài)、有無潛在疾病、患者年齡、當(dāng)?shù)氐闹委熕降染捎绊懪R床病情[13];目前較公認(rèn)說法認(rèn)為早產(chǎn)兒、<6月齡、存在基礎(chǔ)性疾病、人工喂養(yǎng)等因素成為重癥RSV感染原因，而低出生體重足月兒、被動(dòng)性吸煙、居住環(huán)境狹窄/有學(xué)齡期同胞、病毒亞型、基因型及混合感染等因素是否與疾病嚴(yán)重程度尚無明確定論[14];在老年人和免疫功能不全的成年人或有先前存在的疾病的患者中，RSV感染發(fā)病率和死亡率已顯示出明顯的高;有研究顯示在呼吸道病毒引起感染需要突破一定病毒載量[15]，不同嚴(yán)重程度的呼吸道合胞病毒（RSV）感染性可能是由于宿主與病毒因素互作用引起的。感染RSA亞群A往往較亞群B導(dǎo)致更為嚴(yán)重的疾病，住院嬰兒的RSV載量大小與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，RSV感染發(fā)生后男性和小年齡兒童更容易出現(xiàn)重癥病例，特別是<1歲兒童;患兒出現(xiàn)嚴(yán)重RSV病毒感染后，疾病程度嚴(yán)重性與呼吸道分泌物檢測(cè)的病毒載量相關(guān)[16];但目前無此類相關(guān)的臨床研究。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，兒童呼吸道合胞病毒在世界呈廣泛流行，是病毒所致兒童下呼吸道感染之首，成為兒童重癥肺炎最重要的感染源，是兒童死亡的最常見的原因之一，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型藥物的臨床應(yīng)用極大改善了疾病的預(yù)后，但針對(duì)病毒治療的藥物尚少，而目前RSV感染的治療缺乏特異性病因治療，主要還是以對(duì)癥治療，支氣管擴(kuò)張劑、激素及目前現(xiàn)存的抗病毒藥物臨床應(yīng)用，未能取得比較理想的效果，預(yù)防RSV流行仍需要通過進(jìn)行健康教育，加強(qiáng)自我保護(hù)意識(shí)，做到呼吸衛(wèi)生，從而達(dá)到一定預(yù)防作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ogra PL. Respiratory syncytial virus： the virus，the disease and the immune response[J]. Paediatr Respir Rev， 2014（5）：119-126.

[2] Popow-Kraupp T， Aberle JH. Diagnosis of respiratory syncytial virus infection[J].The Open Microbiology Journal， 2011（5）：128-134.

[3]? Ralston SL，Lieberthal AS，Meissner HC，et al. Clinical practice

guideline：the diagnosis，management，and prevention of bronchiolitis[J]. Pediatrics，2014，134（5）：e1474-e1502.

[4] 劉 軍，謝正德，毛細(xì)支氣管炎的病原學(xué)及臨床流行病學(xué)特征[J]，中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2019，34（9）：729-732.

[5] Villenave R，Shields MD，Power UF.Respiratory syncytial virus and influenza virus interaction with human airway epithelium. Trends Microbiol[J].2013.21（5）：238-244.

[6] 李宏勇，韓艷娟，田新利，等.兒童對(duì)呼吸道合胞病毒免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展[J].中華傳染病雜志，2016，34（11）：698-701.

[7] 胡亞美，江載芳，申昆玲，等.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第8 版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2015：952-957.

[8] 聶曼杰，熒光探針PCR技術(shù)診斷小兒呼吸道合胞病毒（RSV）的效果觀察[J]，中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué).2019，28（10）：1072-1704.

[9] 趙 云，王紫荊，彭 程，多重核酸檢測(cè)在兒童下呼吸道感染病原學(xué)診斷中的應(yīng)用分析[J]，中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2019，27（11）：1045-1048.

[10] 郭永盛，鄒映雪.兒童呼吸道感染病原體及其PCR檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)[J].天津醫(yī)藥，2017，45（9） ： 1005-1008.

[11] 李桂英，免疫熒光法在呼吸道病毒快速檢驗(yàn)中的應(yīng)用[J].全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志.2019，6（28）：186-187.

[12] Lu， Ai-Zhen etal. "Diagnostic Value of Nasopharyngeal Aspirates in Children with Lower Respiratory Tract Infections." Chinese medical journal vol. 130，6 （2017）： 647-651.

[13] 孫海斌，李雅雯，過毅等.兒童呼吸道合胞病毒合并 A 型流感病毒感染的臨床特征分析[J]，發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志，2019，7（4）：297-301.

[14] 阿斯姆古麗·吾布力，曹玲.小兒重癥呼吸道合胞病毒感染相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J]，北京醫(yī)學(xué)，2019，41（11）：1033-1036.

[15] 趙百慧，王春，滕崢，等.兒童下呼吸道人類博卡病毒感染的病毒載量和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué).2013，28（11）：1016-1020.

[16]高鈺.門診急性下呼吸道感染患兒RSV檢出率、病毒載量和臨床特征及隨訪研究[D].導(dǎo)師：劉恩梅.重慶醫(yī)科大學(xué)，2018.

課題：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì) 自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z20200298）