鐘俊， 趙佩瑩， 楊洵， 陳亞飛， 王迪芬

(1.貴州省骨科醫(yī)院 重癥醫(yī)學科， 貴州 貴陽 550002； 2.遵義醫(yī)學院附屬貴航300醫(yī)院 重癥醫(yī)學科, 貴州 貴陽 550009)

膿毒癥是以宿主對感染的反應失調致全身炎癥反應綜合征，臨床主要表現為器官循環(huán)、代謝功能障礙，是重癥醫(yī)學可關注的重點及熱點問題。在臨床上，心肌損害是膿毒癥最典型及嚴重結果，同時也是導致膿毒癥患者預后不良甚至死亡的重要原因之一。膿毒癥對患者心肌損害主要通過心肌能量改變、炎癥介質對心肌細胞損害及血管內皮的損傷、補體C5a激活致心肌缺血性損傷及自主神經系統的影響等[1]。今年的研究認為，在膿毒癥早期，大量氧自由基形成誘發(fā)的氧化應激損傷及“炎癥因子風暴”造成大量心肌細胞損傷[2-3]，因此抗氧化應激及抗炎為膿毒癥的臨床治療指出新的路徑。維生素C具有顯著的抗氧化、抗炎功能，本研究以120例膿毒癥患者為研究對象，探討維生素C在患者心肌損傷干預中的作用和機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2019年1月—2020年12月收治的120例膿毒癥患者為研究對象，所有患者均經臨床檢查確診，診斷標準根據第3版膿毒癥與膿毒性休克定義的國際共識(Sepsis-3)對于疑似感染患者進行快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)，意識改變、收縮壓≤100 mmHg、呼吸頻率≥22次/min，符合以上兩項即疑似膿毒癥，qSOFA評分≥2分即可診斷膿毒癥[4]。所有患者均有授權家屬簽署知情同意，研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。病例納入標準：(1)18～76歲;(2)住院存活時間超過48 h、病歷資料完整;(3)入院近期(入院前2周內)無維生素C使用史。排除標準：(1)入住重癥監(jiān)護病房(ICU)后24 h內死亡、對本研究所采用的藥物禁忌癥者;(2)預計生存時間<96 h;(3)非感染性原因所致全身炎癥反應綜合征 (SIRS)或伴器官衰竭(外傷、腫瘤等);(4)妊娠期、哺乳期婦女;(5)有激素或免疫抑制藥物長期應用史者、研究期間未能連續(xù)用藥者;(6)排除心肌梗死或者其他原因導致的心肌損害的患者。

1.2 治療方法

采用隨機數字表法將120例患者均分為治療組和對照組，參照 《拯救膿毒癥運動Bundle》(2018年版)上指南推薦的標準治療方法開展常規(guī)治療，兩組患者選擇廣譜抗生素抗感染，早期液體復蘇，積極治療基礎原發(fā)病，機械通氣，應用血管活性藥物，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，腸內營養(yǎng)支持及其他對癥支持等治療。治療組患者入ICU當天，取總劑量為50 mg/(kg·d)的維生素C，均分4份，與5%的葡萄糖溶液配制成30 mL/份的混合溶液，每6 h微量泵靜脈泵入，30 min內勻速輸注完成，應用療程直至患者轉出ICU。對照組60例患者開展與治療組相同的常規(guī)治療；對照組采用相同劑量的0.9%氯化鈉溶液，均分成4份，與5%的葡萄糖溶液配制成30 mL/份的混合溶液，每6 h微量泵靜脈泵入，30 min內勻速輸注完成，應用療程直至患者轉出ICU。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料 收集兩組患者性別、年齡、疾病譜，急性生理與慢性健康狀況采用急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ (APACHE Ⅱ評分)及序貫器官衰竭檢測評分(SOFA)進行對比。APACHE Ⅱ評分由A、B、C項3部分組成,A項為急性生理評分(APS)共12項，前11項由臨床最常用的生命體征、血常規(guī)、血生化、血氣分析指標構成，第12項為格拉斯哥評分；B 項為年齡評分，44 歲以下為0 分、45～54 歲為2 分、55～64 歲為3 分、65～74 歲為 5分、75歲以上為6 分；C 項即慢性健康評分，凡有重要器官或系統功能嚴重障礙或衰竭的慢性疾病，如行急診手術或未行手術治療者加5分，擇期手術者加 2分)。SOFA評分由患者氧合指數、是否進行呼吸支持、血小板數量、膽紅素水平、平均動脈壓、格拉斯哥評分及患者腎功能情況進行評估。

1.3.2臨床效果 于治療前、治療2周后，根據患者基礎體征和APACHE Ⅱ評分 的改善效果、機械通氣時間、住院時間及28 d死亡率對兩組患者臨床效果進行評價。

1.3.3炎癥反應指標于治療前及治療 2周時分別采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，離心(離心半徑3 cm，轉速2 000 r/min，時間10 min)分離血清后，采用酶聯免疫吸附實驗法(ELISA)檢測白細胞介素-6(interleukin-6、IL-6)、白細胞介素-10(interleukin、IL-10及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α、TNF-α)等炎癥反應指標。

1.3.4氧化應激反應指標 按1.3.3項下方法采集兩組患者血清標本，采用硝酸還原醇法檢測一氧化氮(nitric oxide、NO)、黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase、SOD)、硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(malondialdehyde、MDA)等氧化應激反應指標。

1.3.5心肌損傷標志物 按1.3.3項下方法采集兩組患者血清標本，采用全自動化學發(fā)光免疫分析法檢測B型腦利鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide、NT-proBNP)、抗體免疫抑制法檢測肌鈣蛋白 T(troponin T、cTnT)、免疫化學法檢測心肌酶(creatine kinase-MB、CK-MB)等心肌損傷標志物。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

兩組膿毒癥患者性別、年齡、疾病譜、急性生理與慢性健康狀況等一般病歷資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組膿毒癥患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with sepsis between both groups

2.2 臨床效果

兩組患者治療前APACHE Ⅱ評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組患者APACHE Ⅱ評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組在機械通氣時間、住ICU時間及28 d死亡率等方面均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組膿毒癥患者治療后臨床效果比較Tab.2 Comparison of clinical effects between both

2.3 血清IL-6、IL-10及TNF-α水平

兩組膿毒癥患者治療前血清IL-6、IL-10及TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組患者血清IL-6、TNF-α低于對照組、IL-10高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組膿毒癥患者治療前后血清IL-6、 IL-10及TNF-α水平Tab.3 Serum levels of IL-6, IL-10, and TNF-α between both groups before and after

2.4 血清NO、SOD及MDA水平

兩組膿毒癥患者治療前血清NO、SOD及MDA比較，差異無統計學意義，(P>0.05)；治療后，治療組患者血清NO、MDA均低于對照組、SOD高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 心肌損傷標志物血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB

兩組膿毒癥患者治療前血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組患者血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組膿毒癥患者治療前后血清NO、 SOD及MDA比較Tab.4 Comparison of serum NO, SOD, and MDA between both groups before and after

3 討論

探討膿毒癥患者心肌損傷的病理機制，并在此基礎上尋找早期預防心肌受損的治療靶點成為目前重癥醫(yī)學領域研究的前沿熱點。膿毒癥心肌病是以左心室舒張及射血分數抑制為特點的可逆性心肌功能不全，臨床上可使用超聲對心臟功能做出評價，同時在膿毒癥時，由于內毒素等原因可造成心肌細胞損傷，從而使得膿毒癥患者血中心肌標記物升高，但其升高數值與心肌梗塞等原因導致的心肌損害有著明顯差異[7]。維生素C作為人體所需

表5 兩組膿毒癥患者治療前后血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB水平Tab.5 Levels of serum Nt-probNP, cTnT, and CK-MB between two groups before and after

的微量元素，其不僅具有顯著的抗氧化作用，同時也具有明顯的炎癥反應抑制作用，在機體多種生物合成和代謝過程中發(fā)揮了重要的參與作用[8]。從目前研究現狀來看，國內外動物實驗及臨床基礎研究中，關于維生素C對膿毒癥干預效果的研究及預防心肌損傷作用機制的研究文獻較少，因此本研究具有一定的創(chuàng)新性。在研究方法上，采用病例對照研究的設計，治療組治療組患者開展常規(guī)治療+維生素C干預，對照組對照組患者開展常規(guī)治療+0.9%氯化鈉干預，研究結果顯示，維生素C干預可有效改善膿毒癥患者機體的氧化應激反應。在多種病理因素的相互作用下，膿毒癥患者機體尤其是心肌組織中發(fā)現有過量氧自由基的產生，其激活的氧化應激反應是引起心肌細胞凋亡、壞死的重要病理條件[9]；同時，大量研究報道證實，氧化應激反應是造成心血管系統結構功能異常的主要原因之一，可誘發(fā)以心肌梗死、心肌病等多種心血管疾病[10]。因此，抗氧化應激成為膿毒癥患者心肌損傷干預的重要靶點。SOD為抗氧化應激指標，NO、MDA過氧化損傷指標，本研究中，治療后治療組患者血清NO、MDA均低于對照組(P<0.05)， SOD高于對照組(P<0.05)，即通過維生素C的干預可有效改善膿毒癥患者機體的氧化應激反應。維生素C作為抗氧化劑已被臨床熟知，而在膿毒癥治療中其抗氧化應激作用對心肌損傷的改善機理主要可以概括為以下幾點：一是維生素C可通過對內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性的增強，促進機體內皮型NO的大量生成，從而提高血管內皮功能，預防心肌損傷；二是維生素C可通過對毛細血管內皮細胞信號通路的調節(jié)而對機體氧化損傷發(fā)揮抑制作用，并保護血管內皮細胞，預防心肌損傷；三是維生素 C可通過對內源性血管活性物質合成的促進，抑制血管內皮細胞的凋亡，危害心血管系統結構的正常，預防心肌損傷[11-12]。

維生素C干預可有效改善膿毒癥患者機體的炎癥反應。臨床上，隨著膿毒癥病情的發(fā)展，激發(fā)“炎癥因子風暴”， 炎癥細胞因子對機體整體及心肌局部組織的浸潤，激活肌成纖維細胞，導致心肌組織不良的纖維化重塑，成為心肌細胞凋亡及心肌損傷的重要病理途徑[13]。IL-6、TNF-α為反映機體炎癥反應的重要細胞因子，而IL-10為抗炎細胞因子，本研究中，治療后；治療組患者血清IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)， IL-10高于對照組(P<0.05)，即維生素C干預可有效改善膿毒癥患者機體的炎癥反應。膿毒癥患者特異性的免疫抑制是導致機體免疫失調及炎癥反應加劇的重要因素，而維生素C不僅具有抗感染及抑制炎癥反應的作用，且能夠通過對機體細胞免疫的調節(jié)而發(fā)揮抗炎作用[14]。因此，膿毒癥患者通過維生素C的早期干預可有效抑制機體炎癥反應，改善心肌損傷。

維生素C干預可有效改善膿毒癥患者的心肌損傷，提高臨床治療效果。NT-proBNP是心肌細胞在應激刺激下產生的心臟激素，是診斷心肌損傷最廣泛的生物標志物；cTnT是評估心肌損傷的“金標準”；CK-MB是診斷心肌功能的重要指標。本研究中，治療后治療組患者血清NT-proBNP、cTnT、CK-MB均低于對照組(P<0.05)。且治療組患者在臨床效果：機械通氣時間、住ICU時間及28 d死亡率等方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。即膿毒癥患者在維生素C的干預下，可通過對氧化應激反應及炎癥反應的對抗而預防、改善心肌損傷，促進臨床治療效果得到有效提高[15-16]。

綜上，在膿毒癥治療中實施維生素C干預可有效提高臨床療效，減輕患者心肌損傷，其作用機制或與維生素C的抗炎及抗氧化應激作用機理有關。