李令雪 魏兵 楊明 李沫 賈京晶

（中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院新生兒科，遼寧沈陽 110016）

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，使由胎兒型循環(huán)過渡至正常成人型循環(huán)發(fā)生障礙，而引起的心房和/或動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床出現(xiàn)嚴重低氧血癥等癥狀［1］。新生兒重癥監(jiān)護病房中因PPHN住院患兒約占4%，平均每1 000例活產(chǎn)兒中有1～2例發(fā)病，病死率超過10%［2］，其治療仍然是一個重要的臨床問題。已有研究表明PPHN患兒中血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，波生坦作為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可阻斷內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合，抑制其介導(dǎo)的血管收縮作用，進而擴張肺血管和降低肺動脈壓力［3］。此外，內(nèi)皮素受體還可作用于全身血管平滑肌細胞，使用波生坦時可能會出現(xiàn)低血壓及轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭等肝臟不良反應(yīng)［4］。目前波生坦治療PPHN的有效性及安全性尚不完全確定。本研究旨在對波生坦治療PPHN的現(xiàn)有研究進行Meta分析，為臨床治療提供循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以波生坦、新生兒、持續(xù)性肺動脈高壓為中文檢索詞，以bosentan、Ro47-0203、newborn、infant、persistent pulmonary hypertension、persistent fetal circulation、persistent pulmonary hypertension of newborn、PPHN為英文檢索詞，計算機全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及網(wǎng)絡(luò)雜志預(yù)發(fā)表平臺（medRxiv）等。數(shù)據(jù)庫檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年8月31日。同時檢索相關(guān)文章的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：中文或英文發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：按照美國心臟協(xié)會和胸科協(xié)會制定的診療指南［5］確診為PPHN的新生兒；（3）干預(yù)措施：對照組為安慰劑或其他藥物治療，波生坦組為波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療；（4）結(jié)局指標：包括治療失敗率、肺動脈壓力、氧分壓、血氧飽和度、三尖瓣反流、住院時間、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

排除標準：（1）數(shù)據(jù)不完整無法利用或無有效數(shù)據(jù)提取的文獻；（2）動物/離體細胞實驗。

1.3 文獻篩選

由2名研究員獨自篩選文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻。然后閱讀全文依照納入標準及排除標準對初篩后的文獻行進一步篩選，進行交叉核對。若結(jié)果不一致，共同討論，并由第3名研究員裁決。提取資料包括：文獻的基本信息（作者、文獻發(fā)表年份）、研究類型、樣本量、樣本基本情況（性別、胎齡）、干預(yù)措施、結(jié)局等。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具［6］對納入的RCT進行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：（1）是否隨機分組；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）研究結(jié)局是否盲法評價；（5）研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否存在選擇性報告結(jié)局指標；（7）是否存在其他偏倚等。針對納入文獻，對上述7項做出“是”（低風險）、“否”（高風險）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。任意1條被評為高偏倚風險時，則該文獻被認為偏倚風險高；每條都被評為低風險時，則該文獻被認為存在低風險偏倚；余認為偏倚風險不確定。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)處理。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示，均以治療前后的變化量進行統(tǒng)計學分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，根據(jù)I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2≤50%，且P≥0.10，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。對可行亞組分析的研究根據(jù)治療方案、研究地域、藥物劑量進行亞組分析?？尚忻舾行苑治龅难芯坎捎弥鹨惶蕹ㄟM行敏感性分析。結(jié)果無法進行合并的研究行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及基本特征

經(jīng)過系統(tǒng)檢索，有1 537篇文獻進入初篩，按照納入及排除標準進行篩選后，最終納入8項研究［7-14］（文獻篩選流程見圖1），其中1項研究［8］在歐洲，7項［7，9-14］在亞洲（中國3項）。研究年限為2012～2021年。波生坦組給予波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療，共214例患兒；對照組患兒208例，予安慰劑或其他藥物治療。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 納入研究質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評價，評價結(jié)果見圖2。納入的8項研究［7-14］均采用隨機方法，其中4項研究［7-9，11］實現(xiàn)了分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對研究結(jié)局盲法評價、研究結(jié)局數(shù)據(jù)完整且不存在選擇性報告研究結(jié)果，且無其他偏倚情況，故偏倚風險較小，為高質(zhì)量研究；余4項研究［10，12-14］的研究結(jié)局數(shù)據(jù)完整且不存在選擇性報告研究結(jié)果，但可能存在其他偏倚風險，為中等質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療失敗率6項研究［7-8，10，12-14］報道了治療失敗率。各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.62），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波生坦組的治療失敗率低于對照組，差異有統(tǒng) 計 學 意 義（RR=0.23，95%CI：0.12～0.46，P＜0.001），見圖3。

2.3.2 肺動脈壓力4項研究［10，12-14］報道了肺動脈壓力。各研究間異質(zhì)性較低（I2=14%，P=0.32），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，波生坦組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計 學 意 義（MD=-11.79，95%CI：-14.85～-8.73，P＜0.001），見圖4。

2.3.3 氧分壓2項研究［12-13］報道了氧分壓。異質(zhì)性檢驗顯示這2項研究間異質(zhì)性高（I2=93%，P=0.0002）。進一步行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)這2項研究的治療方案、研究地域、藥物劑量均一致，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，波生坦組氧分壓的上升幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=10.21，95%CI：2.96～17.46，P=0.006），見圖5。

2.3.4 血氧飽和度2項研究［12-13］報道了血氧飽和度的變化。異質(zhì)性檢驗顯示這2項研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.45），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，波生坦組血氧飽和度的上升幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=8.30，95%CI：6.05～10.56，P＜0.001），見圖6。

2.3.5 三尖瓣反流2項研究［9，11］報道了三尖瓣反流。異質(zhì)性檢驗顯示這2項研究間異質(zhì)性較高（I2=85%，P=0.009）。分析異質(zhì)性來源可知，這2項研究的藥物劑量及研究地域相同，但其中1項研究［9］為波生坦聯(lián)合其他藥物治療，另1項研究［11］為單用波生坦治療，結(jié)合臨床考慮存在臨床異質(zhì)性，故行描述性分析。Fatima等［9］研究表明治療前波生坦組與對照組三尖瓣反流程度差異無統(tǒng)計學意義［（65.52±9.79）mm Hg vs（64.70±9.92）mm Hg，P=0.68］，治療后波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對 照 組［（41.66±9.47）mm Hg vs（53.30±9.35）mm Hg，P＜0.001］。Farhangdoust等［11］的研究描述治療前波生坦組三尖瓣反流程度大于對照組，治療后顯示波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對 照 組［（40.44±5.90）mm Hg vs（45.26±8.47）mm Hg，P=0.04］。

2.3.6 住院時間3項研究［8-9，11］報道了住院時間。各研究間異質(zhì)性較低（I2=14%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，波生坦組的住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-1.35，95%CI：-1.96～-0.74，P＜0.001），見圖7。

2.3.7 不良反應(yīng)5項研究［7-9，11，14］提及了治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。因其不良反應(yīng)類型不同無法進行合并分析，故行描述性分析。Mohamed等［7］報道：波生坦組出現(xiàn)1例支氣管肺發(fā)育不良，1例氣道反應(yīng)性增高；對照組發(fā)生3例神經(jīng)系統(tǒng)疾病，2例支氣管肺發(fā)育不良，1例氣道反應(yīng)性增高。Steinhorn等［8］報道：波生坦組治療后出現(xiàn)3例貧血，3例水腫，2例嘔吐；對照組僅有1例貧血。Fatima等［9］和Farhangdoust等［11］均報道波生坦治療后未發(fā)現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)。Vijay Kumar等［14］發(fā)現(xiàn)波生坦治療后有2例肝功能異常，對照組未發(fā)現(xiàn)肝功能異常等不良反應(yīng)。

2.4 亞組分析

2.4.1 治療方案關(guān)于治療失敗率的6項研究中［7-8，10，12-14］，波生坦組可分為波生坦聯(lián)合其他藥物組及單用波生坦組，分別進行合并分析。結(jié)果顯示：波生坦聯(lián)合其他藥物治療組［12-14］治療失敗率 小 于 對 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；單用波生坦治療組［7-8，10］治療失敗率亦小 于 對 照 組（RR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P＜0.001）。

波生坦聯(lián)合其他藥物治療的3項研究［12-14］對肺動脈壓力的變化進行了報道，對其進行合并分析顯示，波生坦聯(lián)合其他藥物組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.4.2 地域治療失敗率的研究按照地域可分為3項國內(nèi)研究［10，12-13］和3項國外研究［7-8，14］。結(jié)果顯示：國內(nèi)研究中［10，12-13］波生坦組治療失敗率小于對照組（RR=0.18，95%CI：0.05～0.58，P=0.004）；國外研究中［7-8，14］波生坦組治療失敗率亦小于對照組（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。

對3項國內(nèi)關(guān)于肺動脈壓力的研究［10，12-13］合并分析顯示，波生坦組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組（MD=-11.39，95%CI：-14.78～-8.01，P＜0.001）。

2.4.3 藥物劑量對藥物劑量相同的研究［12-14］［1 mg/(kg·次)，q12h］的治療失敗率及肺動脈壓力進行合并分析，結(jié)果顯示：波生坦組治療失敗率 小 于 對 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；肺動脈壓力下降幅度大于對照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個文獻的方法對研究結(jié)局行敏感性分析，結(jié)果均與剔除前一致，見表2。

表2 波生坦治療失敗率、肺動脈壓力及住院時間的敏感性分析

3 討論

PPHN主要病理特征為持續(xù)高水平的肺動脈血管阻力，血管反應(yīng)性增高，平滑肌重建障礙和血管生成減少［15］。目前PPHN的治療方法包括支持治療，以及使用肺復(fù)張和藥物血管擴張劑等，其主要目的是降低肺血管阻力［4］。內(nèi)皮素（endothelin，ET）是內(nèi)皮細胞合成的血管收縮劑，ET-A介導(dǎo)的收縮功能增加與ET-B介導(dǎo)的舒張功能減少，可能導(dǎo)致PPHN的發(fā)生［16］。波生坦作為一種非特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑，在成人及兒童肺動脈高壓的療效均得到了證實，但臨床對波生坦治療PPHN的報道尚少。

本Meta分析結(jié)果顯示，PPHN患兒應(yīng)用波生坦與未用波生坦比較：治療失敗率低；肺動脈壓力下降幅度大于對照組；氧分壓上升幅度大于對照組；三尖瓣反流程度小于對照組；血氧飽和度上升幅度大于對照組；住院時間短于對照組。這與Goissen等［17］及Nakwan等［18］的研究結(jié)果一致。此外，Radicioni等［19］報道了1例28周的PPHN早產(chǎn)兒接受波生坦治療后肺動脈壓力及血氧飽和度也得到改善，因此我們推測PPHN患兒應(yīng)用波生坦治療有效，且可能不受胎齡的影響。波生坦可同時結(jié)合ET-A和ET-B，導(dǎo)致二者介導(dǎo)的收縮功能減少和舒張功能增加，進而實現(xiàn)肺血管的擴張，降低肺動脈壓力，改善氧合。本Meta分析納入研究的樣本量小，大多數(shù)研究為足月兒，未來仍需更多的RCT進一步評估驗證該結(jié)論。在對治療方案、研究地域及藥物劑量影響波生坦療效的分層分析中，提示單用波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物，以及波生坦在國內(nèi)或國外應(yīng)用的波生坦組治療失敗率均小于對照組，肺動脈壓力下降幅度均大于對照組，結(jié)果與未分層前相同，與Maneenil等［20］對40例PPHN患兒進行回顧性研究的結(jié)果也相符。由此推斷，單用波生坦或波生坦作為輔助治療對PPHN患兒均有效。對所納入的研究進行敏感性分析，顯示結(jié)果未產(chǎn)生影響，提示該結(jié)論較為可靠。

波生坦在全身血管平滑肌細胞上表達時，可能會出現(xiàn)低血壓、肝功能異常和肝功能衰竭等不良反應(yīng)［4］。藥物性肝損傷是波生坦在治療成人肺動脈高壓中最常見的不良反應(yīng)［21］。本Meta分析有5項研究提及了不良反應(yīng)，波生坦治療的主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、貧血和水腫。貧血及水腫的出現(xiàn)可能是由于波生坦抑制ET保護紅細胞和利鈉的作用［22］。Radicioni等［19］及Maneenil等［20］研究報道了應(yīng)用波生坦治療期間出現(xiàn)短暫低血壓的情況，而本Meta分析所納入文獻無低血壓的報道，考慮可能與個體差異或樣本量大小有關(guān)。因此，在使用波生坦治療時要警惕低血壓，監(jiān)測肝功能，并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

本Meta分析的局限性：（1）所納入文獻的樣本量較小，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（2）不良反應(yīng)類型不同，無法進行合并分析，安全性需進一步評估；（3）納入研究數(shù)量較少，未進行發(fā)表偏倚分析。

綜上所述，當前證據(jù)表明，PPHN新生兒單用波生坦或波生坦作為輔助治療均可降低治療失敗率、肺動脈壓、住院時間，提高氧分壓和血氧飽和度，但使用波生坦治療時要監(jiān)測肝功能，并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床上尚需要更多規(guī)模較大的高質(zhì)量的RCT進一步加以驗證，為PPHN的治療提供更可靠的循證學依據(jù)。