李昱劍 綜述 闞璇 綜述

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

遺傳代謝病（inherited metabolic diseases，IMD）是單基因遺傳病的一部分，是由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體合成的酶、受體及載體等蛋白功能缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部的生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)異常，產(chǎn)生一系列臨床癥狀的一大類疾病。IMD多為常染色體隱性遺傳，雖單一發(fā)病率低，但整體發(fā)病率高，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種IMD，根據(jù)所累及的代謝物質(zhì)可分為蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類、核酸、過(guò)氧化物酶體、金屬等代謝障礙，對(duì)患兒壽命及生活質(zhì)量均造成嚴(yán)重影響［1］。本文就我國(guó)兒童IMD的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述并就其中具有代表性的疾病進(jìn)行詳細(xì)分析。

1 蛋白質(zhì)代謝障礙

蛋白質(zhì)代謝障礙包括氨基酸代謝病（如苯丙酮尿癥）、有機(jī)酸代謝障礙［如甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）］、尿素循環(huán)障礙（如鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥）等，屬于IMD中最為常見(jiàn)的一大類，也是導(dǎo)致患兒死亡與致殘的重要原因之一。其主要機(jī)制是由于蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中相關(guān)酶缺陷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)本身及其相關(guān)代謝產(chǎn)物異常蓄積而造成組織器官損傷和機(jī)體的電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)［1］。

蛋白質(zhì)代謝障礙多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、毛發(fā)異常等，可伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心肌損傷、肝腎功能異常、異常氣味等，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)喪失甚至猝死［1-3］。檢查方法主要有血氨基酸和尿有機(jī)酸分析、酶學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)等［1，4］。

MMA于1967年由Oberholzer等［5］首次報(bào)道，2000年我國(guó)首次報(bào)道［6］，是常染色體隱性遺傳病，屬于蛋白質(zhì)代謝障礙中最常見(jiàn)的有機(jī)酸代謝障礙疾?。?］。MMA主要由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶維生素B12代謝障礙使得機(jī)體內(nèi)如甲基丙二酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸等有毒代謝產(chǎn)物蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)、消化、血液、皮膚等多系統(tǒng)損傷及代謝紊亂［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MMA的全球發(fā)病率約1/50 000［8］，而我國(guó)整體發(fā)病情況尚不明確。已有研究報(bào)道顯示，我國(guó)北京發(fā)病率約1/26 000［9］，浙江省約1/64 708［10］，江蘇省徐州市約1/16 883［9］等，由此可推測(cè)，我國(guó)MMA的發(fā)病率在全球應(yīng)當(dāng)處于相對(duì)靠前的位置，因此很有必要提高M(jìn)MA的重視程度及研究投入。

MMA根據(jù)臨床表型可分為單純型MMA和合并型MMA（合并有同型半胱氨酸血癥），我國(guó)主要為后者；根據(jù)基因型可分為mut型、cblA-cblG型、cblJ型及cblX型［7］；由于MMA臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體差異較大，參照其臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡又可分為早發(fā)型MMA（通常1歲內(nèi)起?。┖屯戆l(fā)型MMA。早發(fā)型多表現(xiàn)為嘔吐、進(jìn)食困難、意識(shí)障礙、驚厥、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸窘迫、血液系統(tǒng)損傷、昏迷甚至死亡，致死率較高，預(yù)后相對(duì)較差；而晚發(fā)型多因饑餓、疲勞、感染、高蛋白飲食等原因誘發(fā)，以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，合并血液、心血管、泌尿、消化等多系統(tǒng)損傷［3，7-9］。近年來(lái)，隨著串聯(lián)質(zhì)譜法、酶活性檢測(cè)及基因檢測(cè)等手段的日益普遍，結(jié)合產(chǎn)前診斷、血氨基酸和尿有機(jī)酸測(cè)定、維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)及影像學(xué)等檢查，在早期診斷MMA方面取得了較大突破與進(jìn)展，讓許多還未出現(xiàn)癥狀或癥狀較輕的兒童及早得以篩查和診斷［4，11-12］。治療上，MMA以補(bǔ)液、糾正酸中毒和限制相關(guān)蛋白質(zhì)攝入為急性期的主要治療手段；長(zhǎng)期則主要依靠飲食管理與藥物治療。2020年，康路路等［13］發(fā)現(xiàn)49種新的基因突變位點(diǎn)，擴(kuò)展了MMA基因突變譜。同時(shí)慢病毒基因治療、mRNA療法、肝移植等新型治療方案的出現(xiàn)也給難治性MMA患兒帶來(lái)了希望［14-15］。

2 碳水化合物代謝障礙

碳水化合物代謝障礙是由于碳水化合物在分解代謝或合成代謝過(guò)程中相關(guān)酶缺陷，導(dǎo)致碳水化合物及其分解產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積引起的一類IMD，如糖原累積癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥等［1］。該類疾病的常見(jiàn)表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、肌無(wú)力、嘔吐、智力障礙、心肺功能異常、肝腎功能異常等［1，16-17］。檢查方法主要有酶學(xué)檢測(cè)、肌電圖、尿/糞代謝物分析、病理活檢、影像學(xué)檢查及基因檢測(cè)等，而對(duì)癥治療、飲食管理、藥物治療等則是該病主要的治療手段［1，18］。

糖原累積癥Ⅱ型由病理學(xué)家Pompe于1932年首 次 報(bào) 道［19］，故 又 稱 龐 貝 ?。≒ompe disease，PD），屬于常染色體隱性遺傳病，是由于酸性α-葡糖苷酶（acidα-glucosidase，GAA）缺乏導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)糖原難以被降解，從而蓄積在骨骼肌、平滑肌和心肌等細(xì)胞內(nèi)引起機(jī)體損害［1，18］。PD按照發(fā)病年齡、受累器官及疾病進(jìn)展速度分為嬰兒型龐貝?。╥nfantile-onset Pompe disease，IOPD）和晚發(fā)型龐貝?。╨ate-onset Pompe disease，LOPD）。IOPD 1歲內(nèi)起病，GAA嚴(yán)重缺乏，常累及心肌與骨骼肌，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、肌無(wú)力、呼吸困難等，體格檢查可發(fā)現(xiàn)巨舌、心肌肥厚、肝大等，病情進(jìn)展迅速，常在1歲左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。只有少數(shù)患兒起病稍晚，病情相對(duì)較輕。LOPD 1歲后起病，分為兒童型（1～18歲起病，我國(guó)平均起病年齡為14.9歲）與成年型（18歲之后起?。?，兒童型LOPD主要累及骨骼肌與呼吸肌，一般不累及心臟，常表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、腰背痛、脊柱側(cè)彎等［20］，亦可出現(xiàn)腹瀉、便秘及腦血管受累［21］。病情輕重不一，預(yù)后主要取決于疾病持續(xù)時(shí)間，死亡原因主要為呼吸衰竭［18］。

PD的主要檢查方法有酶學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)、肌電圖、影像學(xué)檢查、肌肉活檢等，其中GAA酶活性明顯低于正常值具有確診意義［22］，而基因檢測(cè)中GAA基因c.1935C＞A(p.D645E)變異是中國(guó)IOPD患兒最常見(jiàn)的變異［18］。PD治療主要有支持治療和酶替代治療，此外有研究顯示分子伴侶、基因治療、寡核苷酸藥物等也有望為PD患兒帶來(lái)福音［23-24］。

3 脂類代謝缺陷

脂類代謝缺陷是由于酶的缺陷使各類脂質(zhì)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體細(xì)胞、組織、器官及系統(tǒng)內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致多器官系統(tǒng)受累的一類IMD，典型代表有戈謝病（Gaucher disease，GD）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、尼曼-匹克病等［1］?；純号R床表現(xiàn)多樣，輕重不一，典型表現(xiàn)有肝脾大、骨質(zhì)破壞、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、血液系統(tǒng)異常、特殊面容等［1，25-26］，確診主要依靠酶學(xué)檢測(cè)、骨髓涂片、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)等［1，25］。治療上，脂類代謝缺陷疾病多依靠對(duì)癥治療，其中少部分疾病有特異性治療手段，如GD。

GD是脂類代謝缺陷疾病中最常見(jiàn)的溶酶體貯積病，好發(fā)于兒童，于1882年由法國(guó)醫(yī)生Philippe Gaucher首次報(bào)道［27］，是由于溶酶體中的葡萄糖腦苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）缺乏，致使葡萄糖腦苷脂蓄積在腦、肝脾、骨骼及肺的單核-巨噬細(xì)胞中形成戈謝細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體多器官系統(tǒng)損傷［1，28］。GD根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累主要分為3種類型：（1）Ⅰ型：非神經(jīng)病變型；（2）Ⅱ型：急性神經(jīng)病變型；（3）Ⅲ型：慢性或亞急性神經(jīng)病變型。3種類型均可有肝脾大、骨骼損害、血液系統(tǒng)異常、肺部受累等表現(xiàn)，其中Ⅰ型是最常見(jiàn)的亞型，Ⅱ型則好發(fā)于嬰兒期，神經(jīng)系統(tǒng)受累明顯，多于2～4歲前死亡，Ⅲ型病程較為緩慢，逐步出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，病情輕重不一［1］，此外也有文獻(xiàn)報(bào)道GD還有圍生期致死型和心血管型等亞型［29］。

GD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是酶學(xué)檢測(cè)，患兒外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBA活性小于正常值的30%即可診斷［29］。此外，骨髓涂片、基因檢測(cè)及影像學(xué)檢查同樣有輔助診斷價(jià)值。研究指出，中國(guó)人GD基因突變類型約為40種，其中L444P是最常見(jiàn)的突變類型［28］。GD除了常規(guī)支持治療外，還可予以酶替代、骨髓移植及底物減少法進(jìn)行治療，其中酶替代治療是Ⅰ型GD的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，終身用藥可有效提高患兒生活質(zhì)量，但對(duì)其他2種類型的GD療效甚微［26，30］。文獻(xiàn)報(bào)道GD還有分子伴侶療法和基因治療手段，但距離臨床應(yīng)用還有一定的距離［31］。有研究發(fā)現(xiàn)GD患兒存在中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞功能缺陷，其中Ⅱ型＞Ⅰ型＞Ⅲ型，這可能與Ⅱ型GD患兒病死率較高相關(guān)［32］。

4 核酸代謝異常

腺苷脫氨酶缺乏癥、著色性干皮病等核酸代謝異常疾病是由于相關(guān)酶缺陷導(dǎo)致核酸、核苷酸及相關(guān)代謝產(chǎn)物在合成與分解過(guò)程中出現(xiàn)異常，進(jìn)而引起全身多系統(tǒng)損傷的一類IMD［1］，常有神經(jīng)、呼吸、消化、血液、免疫、皮膚等系統(tǒng)受累，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癡呆、腫瘤等［33-34］。該類疾病主要依靠酶學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)、尿代謝物檢測(cè)、影像學(xué)檢查等輔助診斷。治療上少有明確治療手段，基因治療、酶替代治療等是目前較為期待的方向［1，35］。

腺苷脫氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）缺乏癥國(guó)內(nèi)外報(bào)道均較少，是一種罕見(jiàn)的、極易誤診漏診的IMD，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于ADA2缺乏，導(dǎo)致機(jī)體全身性嘌呤代謝紊亂，進(jìn)而累及全身各系統(tǒng)［1］?；純憾啾憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、體液免疫缺陷、腦梗死、肌痛、皮膚壞疽等，常規(guī)檢查可見(jiàn)C-反應(yīng)蛋白與紅細(xì)胞沉降率升高［1，36］。ADA2缺乏癥目前暫無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)基因檢測(cè)與酶學(xué)檢測(cè)結(jié)果結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。治療上應(yīng)用較多的是免疫抑制劑與腫瘤壞死因子α拮抗劑，此外激素、抗凝藥物、抗風(fēng)濕藥物、新鮮冰凍血漿等也有一定效果，有報(bào)道稱造血干細(xì)胞移植對(duì)此病亦有效果［1，37］。

5 過(guò)氧化物酶體病

過(guò)氧化物酶體病分為過(guò)氧化物酶體的生物發(fā)生異常和單一過(guò)氧化物酶體酶缺乏2種類型，包括Zellweger綜合征（Zellweger syndrome，ZWS）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等［38］，常有神經(jīng)系統(tǒng)異常、特殊面容、喂養(yǎng)困難、肝腎損傷、色素沉著等表現(xiàn)。主要依靠基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查等手段結(jié)合臨床表現(xiàn)協(xié)助診斷［39］。治療上，過(guò)氧化物酶體病少有明確的治療手段，主要采用對(duì)癥治療延長(zhǎng)患兒生存時(shí)間和提高患兒生活質(zhì)量［1，38］。

ZWS是主要發(fā)生在新生兒期的一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的過(guò)氧化物酶體病，為常染色體隱性遺傳，屬于過(guò)氧化物酶體的生物發(fā)生異常［1，38］。ZWS表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，主要表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)異常、喂養(yǎng)困難、特殊面容、肌無(wú)力、肝腎損傷、軟骨發(fā)育不良等，診斷上主要借助于基因檢測(cè)和顱腦核磁共振協(xié)助診斷［38，40］，其中PEX1基因突變相對(duì)常見(jiàn)，亦有國(guó)外報(bào)道稱血漿極長(zhǎng)鏈脂肪酸檢測(cè)同樣有重要的診斷意義［41］，但國(guó)內(nèi)目前尚未普及。ZWS暫無(wú)特殊治療方法，主要以早診斷、早治療來(lái)延長(zhǎng)患兒生存時(shí)間和對(duì)癥治療提高患兒生活質(zhì)量，該病預(yù)后差，多早期死亡［1，38，40］。

6 金屬代謝障礙

金屬代謝障礙是由于酶缺陷導(dǎo)致銅、鈣、磷等金屬元素的吸收或排出障礙，從而使機(jī)體正常生理功能缺陷或金屬元素蓄積，引起機(jī)體多系統(tǒng)損傷的一類IMD，常見(jiàn)有肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病等［1］。此類疾病常有肝臟損傷、特殊面容、喂養(yǎng)困難、神經(jīng)系統(tǒng)異常等表現(xiàn)，可借助基因檢測(cè)、血銅/尿銅檢測(cè)、酶活性檢測(cè)、眼科檢查、影像學(xué)檢查等手段助診［1，42-43］。金屬代謝障礙疾病在治療上主要采用飲食管理和藥物治療相結(jié)合的方法，需終身治療，治療效果明顯［44］。

作為少數(shù)可治的IMD，肝豆?fàn)詈俗冃栽谥袊?guó)高發(fā)［44］。肝豆 狀 核變性又 稱Wilson病（Wilson′s disease，WD），為常染色體隱性遺傳，因編碼P型ATP酶的ATP7B基因突變，引起銅的分泌和排出障礙，導(dǎo)致肝、腎、腦、角膜等處的銅蓄積，從而出現(xiàn)肝臟損傷（如肝硬化）、神經(jīng)精神癥狀（如腱反射亢進(jìn)）、眼睛異常（如角膜K-F環(huán)）、血液系統(tǒng)異常（如溶血）等一系列臨床表現(xiàn)［1，45］，其中肝硬化、角膜K-F環(huán)和錐體外系損傷是WD最典型的三大表現(xiàn)［1］。兒童WD診斷困難，除依靠臨床表現(xiàn)外還可借助血銅/尿銅/肝銅的測(cè)定、血清銅氧化酶活性測(cè)定、血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定、眼科檢查、基因檢測(cè)等手段協(xié)助診斷，其中ATP7B基因R778L突變?cè)谥袊?guó)患兒中最為常見(jiàn)［46］。WD的治療主要從促進(jìn)銅排出，減少銅吸收及飲食管理3方面展開(kāi)，常見(jiàn)藥物有螯合劑青酶胺、曲恩汀及鋅劑等［45，47］。研究發(fā)現(xiàn)從藥物安全角度，鋅劑應(yīng)首選醋酸鋅［45］，效果明顯，可使患兒獲得同正常兒童相似的生活質(zhì)量及生存壽命，但需終身用藥，而對(duì)于急性肝衰竭的患兒常常需要行肝移植治療［48］。

IMD單一發(fā)病率低，但整體發(fā)病率高，對(duì)患兒生存壽命、生活質(zhì)量及所在家庭均可造成嚴(yán)重影響，因此十分有必要提高醫(yī)務(wù)人員及社會(huì)大眾對(duì)IMD的認(rèn)知水平和重視程度。由于大部分IMD為常染色體隱性遺傳，癥狀不典型，極易誤診、漏診，所以對(duì)兒科醫(yī)生提出了更高的要求。因?yàn)樵绨l(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)兒童IMD的預(yù)后改善尤為重要，我國(guó)近年來(lái)也已頒布了一系列關(guān)于新生兒IMD篩查的共識(shí)［49-50］和政策，同時(shí)隨著國(guó)力強(qiáng)盛與醫(yī)學(xué)發(fā)展，我國(guó)新生兒IMD的篩查技術(shù)和疾病譜覆蓋度都在逐年完善和擴(kuò)大［51］。希望本文可以拓展廣大醫(yī)務(wù)人員對(duì)于兒童IMD認(rèn)識(shí)的廣度與深度，也希望有更多的研究能夠聚焦于此，為更多的患兒及家庭帶來(lái)福音。