賴志君 楊文海 馬可澤

（廣東醫(yī)科大學附屬東莞兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室，廣東東莞 523325）

膿毒癥為兒童重癥醫(yī)學中最常見的一個疾病，據(jù)文獻報道兒童膿毒癥在中國的發(fā)生率為1.8‰［1］，膿毒癥相關急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一，膿毒癥并發(fā)AKI患者的病死率高達74.5%，顯著高于非AKI膿毒癥患者的45.2%，是兒童危重癥死亡的重要原因之一。在對膿毒癥的早期集束化治療方案中，大量地進行液體復蘇是關鍵，但由于腎功能受損，AKI患者經(jīng)常出現(xiàn)液體超負荷，液體超負荷已被公認為是AKI的一個危險因素，可進一步損害腎臟功能并延緩腎功能的恢復［2-3］。持續(xù)腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）作為治療AKI的主要手段，尤其是對于膿毒癥相關AKI患兒。CRRT在對液體的清除方面有無可比擬的優(yōu)勢，目前液體超負荷作為CRRT治療的指征之一，但在臨床中并非所有行CRRT的膿毒癥相關AKI患兒均存在液體超負荷。本研究擬通過對比不同液體負荷（fluid load，F(xiàn)L）狀態(tài)下行CRRT治療的膿毒癥相關AKI患兒28 d病死率，確定不同F(xiàn)L狀態(tài)對CRRT治療預后的影響及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年8月至2021年3月廣東醫(yī)科大學附屬東莞兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室（pediatric intensive care unit，PICU）收治的因膿毒癥相關AKI行CRRT治療的患兒121例為研究對象，年齡范圍1月齡至13歲。排除標準：（1）腎前性、腎后性因素引起腎損害；（2）既往有腎臟疾病、急性或慢性腎功能衰竭史、接受腎臟替代治療；（3）存在嚴重的先天性心臟病或與先天性心臟病相關的心力衰竭者。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)廣東醫(yī)科大學附屬東莞兒童醫(yī)院倫理委員會批準（LL2022012001）。

1.2 研究方法

按患兒從入PICU或病情變化開始至行CRRT前不同的FL狀態(tài)進行分組，分為低液體負荷組（FL＜5%）、高液體負荷組（5%≤FL＜10%）和液體超負荷組（FL≥10%）。FL計算公式：FL=Σ［每日入量（mL）-每日出量（mL）］/入PICU時體重（kg）×100%，F(xiàn)L≥10%定義為液體超負荷［4］。收集患兒入PICU后診斷為膿毒癥相關AKI時的基線資料，包括性別、年齡、體重、原發(fā)感染部位、兒童危重癥評分（Pediatric Clinical Illness Score，PCIS）、住PICU時間、正超液體量、CRRT開始時間（入PICU或病情變化開始至行CRRT的時間）、上CRRT時間，在CRRT開始前收集以下3項抽血檢驗指標，感染指標：白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、乳酸，腎功能指標：肌酐（creatinine，Cr）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿量，其他血液指標：白蛋白等，主要研究結局為3組患兒使用CRRT治療后的28 d病死率差異及其危險因素。

1.3 病例納入標準及行CRRT指征

膿毒癥的診斷根據(jù)2020版拯救膿毒癥運動兒童膿毒性休克和膿毒癥相關器官功能障礙國際指南［5］。合并AKI的診斷依據(jù)2012年改善全球腎臟病預后組織發(fā)布的AKI臨床實踐指南［6］，符合下列條件之一：48 h內(nèi)血Cr增高≥0.3 mg/dL（＞26.5μmol/L），或血Cr增高至基礎值的1.5倍及以上，且是已知或經(jīng)推斷發(fā)生在7 d之內(nèi)，或持續(xù)6 h尿量＜0.5 mL/(kg·h)。CRRT指征：腎損傷達到AKI診斷標準［6］的2級及以上，即血Cr達基礎值的2倍及以上，尿量＜0.5 mL/(kg·h)。CRRT血濾 機 為費 森 尤斯Multi-Filtrate多功能血液凈化機，管路使用其配套的兒童管路，濾器采用費森尤斯生產(chǎn)的AV paed或AV 600S濾器，采用股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置雙腔血濾用中心靜脈導管，治療模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過及連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過，上機前配制4.1‰肝素鈉溶液進行預沖，治療過程血流速度 控 制 在3～5 mL/(kg·min)，置 換 液 速 度30～40 mL/(kg·h)，透析液速度40～50 mL/(kg·h)，超濾速度0～5 mL/(kg·h)，抗凝均選擇普通肝素，首劑50 IU/kg，維持劑量10 IU/(kg·h)，根據(jù)活化部分凝血酶原時間進行調(diào)整，活化部分凝血酶原時間控制在正常值的1.5～2倍，若患兒出現(xiàn)明顯出血傾向時予停用［7］。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線分析各組間的28 d生存情況，log-rank檢驗對組間28 d病死率進行比較分析。采用多因素logistic回歸分析影響不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒預后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒的基線情況

低液體負荷組35例，死亡8例，病死率23%；高液體負荷組35例，死亡9例，病死率26%；液體超負荷組51例，死亡24例，病死率47%。3組患兒基線資料比較顯示僅PICU住院時間、正超液體量、CRRT開始時間在各組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中液體超負荷組PICU住院時間短于高液體負荷組及低液體負荷組，正超液體量高于2組（P＜0.05），高液體負荷組與低液體負荷組PICU住院時間及正超液體量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；低液體負荷組CRRT開始時間晚于液體超負荷組及高液體負荷組（P＜0.05），液體超負荷組與高液體負荷組CRRT開始時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其他基線資料在3組患兒間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒的基線資料比較

2.2 不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒28 d生存分析

繪制3組患兒的Kaplan-Meier生存曲線（圖1），其中液體超負荷組、高液體負荷組及低液體負荷組的累積生存率分別為52.9%、74.3%、77.1%，總體平均累積生存率為66.1%。3組間行l(wèi)og-rank組間兩兩比較提示：液體超負荷組的28 d病死率高于高液體負荷組（χ2=5.039，P=0.025）及低液體負荷組（χ2=6.648，P=0.010）；而高液體負荷組與低液體負荷組間的28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.115，P=0.734）。

2.3 不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒28 d死亡的相關危險因素分析

按121例患兒行CRRT治療后28 d時生存狀態(tài)分生存組和死亡組，對2組間各臨床資料進行比較分析，結果提示：死亡組正超液體量多于生存組，CRRT開始時間早于生存組，CRRT時間短于生存組、白蛋白水平及尿量低于生存組（P＜0.05）；原發(fā)感染部位在2組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.478）。見表2。

表2 行CRRT治療后28 d時死亡組和生存組臨床資料比較

以3組不同F(xiàn)L狀態(tài)患兒28 d是否死亡為因變量，將上述差異具有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型進行分析。以低液體負荷組為參照（表3），高液體負荷組各參數(shù)均不影響患兒28 d病死率（P＞0.05）；液體超負荷組正超液體量（OR=14.574，95%CI：4.138～51.324，P＜0.001）為影響患兒28 d病死率的危險因素，提示相對于低液體負荷組，液體超負荷組患兒正超液體量每增加1 000 mL，患兒28 d死亡風險增加14.574倍；液體超負荷組CRRT開始時間（OR=0.240，95%CI：0.106～0.546，P=0.001）為影響患兒28 d病死率的保護因素，提示相對于低液體負荷組，液體超負荷組患兒CRRT開始時間每提前24 h，患兒28 d死亡風險減少76%。以高液體負荷組為參考（表4），液體超負荷組正超液體量（OR=4.609，95%CI：1.675～12.677，P=0.003）為影響患兒28 d病死率的危險因素，提示相對于高液體負荷組，液體超負荷組患兒正超液體量每增加1 000 mL，患兒28 d死亡風險增加4.609倍；液體超負荷組CRRT開始時間（OR=0.441，95%CI：0.202～0.963，P=0.040）為影響患兒28 d病死率的保護因素，提示相對于高液體負荷組，液體超負荷組患兒CRRT開始時間每提前24 h，患兒28 d死亡風險減少56%。

表3 以低液體負荷組為參照行CRRT治療后患兒28 d死亡的多因素logistic回歸分析

表4 以高液體負荷組為參照行CRRT治療后患兒28 d死亡的多因素logistic回歸分析

3 討論

液體復蘇是現(xiàn)代治療膿毒癥及膿毒性休克最基礎及最重要的措施之一，在早期進行充分的液體復蘇能維持患者的心輸出量，穩(wěn)定血壓和保證腎臟灌注。但有很大一部分危重患者在液體復蘇治療過程中會出現(xiàn)不同程度的液體超負荷，尤其對于合并膿毒癥相關AKI的患者，液體超負荷狀態(tài)會進一步加重腎功能損傷，增加患者的病死率［8］。Muttath等［9］在一項前瞻性研究中共納入291名兒童，其研究結果顯示液體超負荷每增加1%使72 h和7 d病死率分別增加6%和4%，同時增加PICU住院時間、機械通氣時間及AKI發(fā)生率。Sutherland等［10］的研究表明CRRT開始時液體超負荷的程度與死亡風險密切相關（OR=1.03，95%CI：1.01～1.05），表明液體超負荷嚴重程度每增加1%，病死率將增加3%。Modem等［11］在危重患兒CRRT治療時機的研究中顯示，液體超負荷是CRRT啟動時機的獨立預測因素之一（OR=3.51，95%CI：1.54～8.32，P＜0.001）。上述3項研究均表明液體超負荷會增加CRRT患兒的病死率，但其均主要集中討論了FL≥10%以上水平的情況，對于FL＜10%的情況并未進行細分及研究。

本研究中將患兒分成低液體負荷組（FL＜5%）、高液體負荷組（5%≤FL＜10%）和液體超負荷組（FL≥10%），并對3組患兒病死率進行了比較，結果顯示液體超負荷組病死率顯著高于低液體負荷組與高液體負荷組，即FL≥10%的患兒死亡風險明顯高于FL＜10%的患兒，與上述研究結果一致。但低液體負荷組與高液體負荷組之間病死率相仿，提示在CRRT開始前FL＜10%對CRRT治療膿毒癥相關AKI患兒的病死率無影響，無需對其FL狀態(tài)再進行詳細區(qū)分。不同的原發(fā)感染部位在引發(fā)膿毒癥后，其產(chǎn)生的病理生理過程都是類似的，在本研究中也可看出無論是按不同F(xiàn)L狀態(tài)分組還是按預后進行分組，原發(fā)感染部位構成比在組間對比均無差異。

本研究還對CRRT治療膿毒癥相關AKI患兒病死率的影響因素進行分析，結果提示除正超液體量外，還有CRRT開始時間為影響患兒病死率的獨立危險因素。相對于低液體負荷組，液體超負荷組正超液體量為增加膿毒癥相關AKI行CRRT治療患兒28 d死亡風險的危險因素，且隨著液體負荷量的增加其危險性也在增加；CRRT開始時間則為其保護因素。目前對于CRRT啟動的最佳時機仍然存在爭論，盡管大部分研究，其中包括多個大規(guī)模隨機對照研究結果均提示早期啟動CRRT并不能降低膿毒癥患者的病死率［12-14］；但在著眼于膿毒癥患者FL與CRRT啟動時機的研究中，國內(nèi)外不少研究均得出早期啟動CRRT對提高液體超負荷膿毒癥患者的生存率是有益的［15-19］，本研究結果與其一致。其原因可能是在膿毒癥患者中液體超負荷通過多種機制促進AKI的發(fā)生和進展，而AKI同時也進一步加重了液體的超負荷，最終促進了膿毒癥的進展。CRRT作為目前重癥救治系統(tǒng)中最重要的一種手段，其對血流動力學影響小，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、清除炎癥因子及代謝產(chǎn)物方面具有明顯的優(yōu)勢，特別是在對體內(nèi)液體的清除上具有無可比擬的優(yōu)勢。盡早通過CRRT對體內(nèi)液體進行清除，可防止液體超負荷的發(fā)生，從而對膿毒癥及膿毒癥相關AKI的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生積極作用。

綜上所述，本研究結果表明在CRRT開始前FL≥10%增加膿毒癥相關AKI患兒的病死率，F(xiàn)L＜10%則無需對其FL狀態(tài)進行詳細區(qū)分，因為其對病死率的影響無差別；相對于低液體負荷組，正超液體量為增加膿毒癥相關AKI行CRRT治療患兒28 d死亡風險的危險因素，且隨著FL量的增加其危險性也在增加；CRRT開始時間為其保護因素，且隨著CRRT開始時間的延遲其保護性也在減弱，因此對于FL≥10%的膿毒癥患兒盡早行CRRT治療能改善預后。本研究的局限性在于未能進一步對患兒從入PICU到CRRT開始期間的其他影響因素進行探討，同時因為回顧性分析樣本量偏小，在下一步的研究中有必要對研究結果進行大樣本量前瞻性的研究進一步確認。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。