馮于玲

湖南省洪江巿人民醫(yī)院兒科，湖南洪江 418116

支氣管哮喘是小兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，主要病理表現(xiàn)為氣道慢性變態(tài)炎癥反應及氣道高反應性[1]。 該病主要是由肥大細胞、T 淋巴細胞、 嗜酸性粒細胞等炎癥細胞誘發(fā)氣道高反應性，導致氣道阻塞[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計，預估到2025年全球哮喘病例可達到4 億，并成為兒童時期亟需解決的問題[3]。 當小兒哮喘急性發(fā)作時，會在短時間內導致氣道痙攣、呼吸困難，嚴重威脅到兒童身心健康。 因此臨床需要迅速采用合理、有效的搶救措施，在短時間內緩解呼吸困難、氣道阻塞程度。 布地奈德是治療小兒哮喘的常用藥物，霧化吸入可快速緩解哮喘癥狀，減輕呼吸困難程度[4]。 但單獨用藥整體效果不佳，起效慢，長期應用易增加用藥不良反應。 孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，通過特異性結合半胱氨酰白三烯及其受體， 可降低白三烯介導的氣道炎癥反應[5]。 因此，為了提高小兒哮喘急性發(fā)作治療效果，本研究設計該項試驗，采用布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療， 旨為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年3月洪江巿人民醫(yī)院兒科收治的120 例哮喘急性發(fā)作患兒作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各60 例。對照組中，男34 例，女26 例；年齡3～12 歲，平均（7.10±1.15）歲；病程3 個月～6年，平均（2.40±0.48）年。觀察組中，男32 例，女28 例；年齡2～13 歲，平均（6.96±1.12）歲；病程3 個月～6年，平均（2.51±0.50）年。 兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。 納入標準：①入組病例符合《支氣管哮喘基層診療指南（實踐版·2018）》[6]對哮喘的判定標準；②兩組患兒存在不同程度的口周發(fā)紺、面色蒼白等表現(xiàn)，均為哮喘急性發(fā)作；③入組前2 周未接受激素、白三烯受體拮抗劑等藥物治療。 排除標準：①伴先天性心臟疾病、肺部疾病者；②伴心、腦、肝、腎等功能不全者；③伴支氣管肺部發(fā)育不良、鼻甲肥厚等疾病；④伴全身或局部感染、凝血異常及血液疾病者；⑤有研究藥物過敏史。 本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患兒家屬對研究知情并簽署同意書。

1.2 方法

兩組患兒入院后立即進行解痙平喘、止咳化痰、持續(xù)低流量吸氧等常規(guī)治療，對照組采用吸入用布地奈德混懸液（正大天晴藥業(yè)集團，生產批號：210460227）霧化吸入治療，2～7 歲：吸入劑量為200～400 μg/次，2次/d；年齡>7 歲，吸入劑量為500 μg/次，2 次/d。 吸入時，添加0.9%氯化鈉溶液（廣州珠江制藥廠，生產批號：20191024）1 ml 進行稀釋，氧氣驅動霧化吸入，吸入15 min/次。 觀察組在對照組基礎上聯(lián)用孟魯司特鈉咀嚼片[齊魯制藥（海南）有限公司，生產批號：GC4G1004]，年齡<6 歲，咀嚼4 mg/次，若無法自主咀嚼，碾碎藥片后喂服；若年齡≥6 歲，咀嚼5 mg/次，1次/d。 兩組患兒均連續(xù)用藥4 周。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療效果。臨床控制：哮喘急性發(fā)作癥狀緩解，第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）增加量是基線值的35%；顯效：哮喘發(fā)作減輕，F(xiàn)EV1增加量的25%～<35%，或達到預計值的60%～70%；有效：哮喘減輕，F(xiàn)EV1增加幅度為15%～24%；無效：哮喘發(fā)作未減輕或加重[7]。 總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②肺功能。 即在治療前、治療后檢測肺功能程度，采用AS-507 肺功能儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）檢測，包括FEV1、呼吸峰流速（peak expiratory flow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）；③血清炎癥反應。 兩組患兒治療前、治療后采集外周靜脈血3 ml，TG16-W 微量臺式高速離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司）3000 r/min 迅速離心10 min，離心半徑6 cm，用酶聯(lián)免疫法檢測白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）、轉化生長因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）及基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），試劑盒由Roche 羅氏公司產，檢驗人員嚴格按照說明書操作進行；④哮喘控制程度。 采用哮喘控制量表（asthma control test，ACT）[8]評價，量表總分25分，評分越高，哮喘控制程度越高；⑤不良反應。觀察兩組患兒治療期間惡心、食欲不振、頭暈、腹瀉等不良反應發(fā)生情況，不良反應總發(fā)生率=（惡心嘔吐+食欲不振+頭暈+腹瀉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果的比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患兒治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒治療前后肺功能的比較

兩組患兒治療前肺功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后FEV1、FVC、PEF 高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組治療后FEV1、FVC、PEF 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患兒治療前后肺功能的比較（±s）

表2 兩組患兒治療前后肺功能的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；PEF：呼吸峰流速；FEV1：第1 秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量

組別 PEF（L/s）治療前 治療后FEV1（L）治療前 治療后FVC（L）治療前 治療后觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值1.18±0.31 1.20±0.35 0.331 0.741 2.13±0.41a 1.72±0.32a 6.106<0.001 1.08±0.27 1.10±0.30 0.384 0.702 2.96±0.52a 2.04±0.48a 10.070<0.001 2.19±0.31 2.21±0.30 0.359 0.720 3.48±0.36a 2.95±0.33a 8.406<0.001

2.3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應的比較

兩組患兒治療前血清炎癥表達比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后血清IL-17、TGFβ2及MMP-9 表達低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）； 觀察組治療后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9表達低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應的比較（±s）

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；MMP-9：基質金屬蛋白酶9；TGF-β2：轉化生長因子-β2；IL-17：白細胞介素17

組別 MMP-9（μg/ml）治療前 治療后TGF-β2（μg/L）治療前 治療后IL-17（μg/L）治療前 治療后觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值321.15±58.85 319.36±57.96 0.168 0.867 148.35±12.54a 196.30±21.83a 14.753<0.001 36.10±2.54 35.96±2.48 0.305 0.761 16.24±2.18a 23.86±2.29a 18.668<0.001 8.01±1.02 7.96±1.03 0.267 0.790 3.51±0.64a 4.96±0.72a 11.659<0.001

2.4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較

兩組患兒治療前ACT 評分比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后ACT 評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組治療后ACT評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較（分，±s）

表4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對照組t 值P 值60 60 15.86±3.59 16.10±3.61 0.365 0.716 23.48±1.24 20.63±1.28 12.387<0.001 15.540 9.161<0.001<0.001

2.5 兩組患兒不良反應總發(fā)生率的比較

兩組患兒不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

哮喘是兒童時期常見的呼吸道疾病，屬于慢性變態(tài)反應性疾病，是在肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎癥細胞與細胞因子、炎癥介質共同參與及作用下形成的慢性持續(xù)性氣道高反應，造成氣道阻塞[9]。在哮喘急性發(fā)作時，由于病情進展快、氣道阻塞顯著、呼吸困難等，臨床需要在短時間內緩解呼吸困難、氣道阻塞，恢復通暢呼吸，緩解哮喘癥狀。 我國哮喘診治指南（2008年）[10]指出，對重癥哮喘急性發(fā)作患兒，臨床可增加吸入激素的初始劑量，早期給予大劑量糖皮質激素聯(lián)合吸入激動藥，能快速緩解患兒喘息癥狀，并能減少全身激素的用藥劑量。 而且全球哮喘防治管理策略也指出哮喘急性發(fā)作時， 高劑量糖皮質激素聯(lián)合支氣管舒張劑能在短時間內快速控制哮喘急性發(fā)作[11]。 因此激素類藥物是治療哮喘急性發(fā)作的首選藥物。 當前，布地奈德霧化吸入是治療小兒哮喘急性發(fā)作不可缺少的藥物， 該藥是腎上腺糖皮質激素，通過霧化吸入直接作用于氣道、肺部，藥物濃度高、藥效強，通過有效結合糖皮質激素受體，發(fā)揮顯著的抗炎作用，可降低氣道炎癥反應，緩解氣道高反應[12]。 同時霧化吸入快速達到靶器官，直接作用于支氣管固有細胞、炎癥細胞，抑制炎癥反應，減少腺體分泌，故能改善患兒呼吸功能，緩解哮喘癥狀[13]。 孟魯司特鈉是臨床用于防治哮喘的主要藥物，由于白三烯是促進支氣管平滑肌收縮的重要因子，持續(xù)時間長，并會分泌大量黏液，以此加重黏膜水腫，增加支氣管受阻程度，加重哮喘發(fā)作[14-15]。因此應用孟魯司特鈉，特異性拮抗白三烯受體，減少白三烯的釋放，舒張支氣管平滑肌，故能減輕支氣管黏膜水腫及支氣管阻塞程度，同比能降低血管通透性，緩解支氣管痙攣，降低嗜酸性粒細胞浸潤，減輕哮喘程度[16]。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，ACT 評分高于對照組，F(xiàn)EV1、PEF、FVC 含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結果與其他學者研究結果相一致，據(jù)侯麗潔等[17]數(shù)據(jù)顯示，觀察組總有效率高于對照組， 肺功能表達值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 方金涌等[18]報道聯(lián)合治療組肺功能值高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 因此結合多研究證實，布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉可提高哮喘控制效果， 改善患兒肺功能。原因在于布地奈德霧化吸入可降低氣道炎癥反應，快速緩解患兒呼吸功能；同時聯(lián)合孟魯司特鈉作用于白三烯受體，減少腺體分泌，緩解氣道黏膜水腫及支氣管痙攣，降低嗜酸性粒細胞炎癥浸潤，故能進一步提高哮喘治療效果。

小兒哮喘發(fā)作機制復雜，其中白三烯是促使哮喘發(fā)作的重要炎癥介質， 通過特性作用細胞表面受體，與其他炎癥介質相互作用，增加機體外周血清炎癥表達，使IL-17、TGF-β2表達升高；而IL-17、TGF-β2表達升高會作用于白三烯， 以此增加白三烯生物活性。同時氣道重塑是哮喘氣道高反應性的重要病理學基礎，其中細胞外基質是增加氣道壁及基底膜厚度的重要原因，并引起患者氣道重塑[19]。其中MMP-9 是引起細胞外基質大量沉積的重要成員，通過鋅離子或鈣離子降解細胞外基質降解，促使炎癥因子穿過基底膜并聚集在氣道，參與了氣道炎癥反應，并會促進氣道平滑肌細胞增殖，增加基底膜厚度，導致氣道重塑[20]。 本研究結果顯示， 觀察組治療后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9 表達低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患兒用藥不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 提示布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉可降低氣道炎癥反應，逆轉氣道重塑，且無明顯不良反應，安全性高。 原因是采用布地奈德清除氣道炎癥反應，降低氣道高反應性；并聯(lián)合孟魯司特鈉競爭性白三烯受體的結合與釋放，抑制氣道炎癥反應，減輕氣道阻塞，并能抑制氣道重塑，達到治療哮喘的目的。

綜上所述，布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒哮喘急性發(fā)作取得顯著效果， 炎癥水平降低，肺功能改善明顯，無明顯不良反應，可推廣應用。