李錦雁 梁修業(yè) 梁錦紅 朱冠蘭 潘常凡

廣西壯族自治區(qū)南寧市武鳴區(qū)婦幼保健院兒科，廣西南寧 530199

毛細支氣管炎是嬰幼兒最常見的下呼吸道病毒感染性疾病，呼吸道合胞病毒是最常見的病原體，2歲以下的嬰幼兒90%感染過呼吸道合胞病毒，其中40%為下呼吸道感染[1]。目前多采用綜合治療，可選擇的治療藥物有限并有爭議。 高滲鹽水（hypertonic saline，HS）霧化吸入在毛細支氣管炎治療中的作用受到國內(nèi)外學者的關注，甚至成為美國兒科學界近年十大重要事件之一[2]，但并未完全明確3%HS 霧化吸入治療毛細支氣管炎的有效性[3]，毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識（2014年版）[4]推薦住院患兒在嚴密監(jiān)測下，可試用3%HS 霧化吸入，使用前可霧化吸入支氣管舒張劑。基于此，本研究比較3%HS 和生理鹽水（normal saline，NS）聯(lián)合布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨霧化吸入治療中度毛細支氣管炎患兒的臨床療效，為臨床選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年10月在南寧市武鳴區(qū)婦幼保健院兒科住院的中度毛細支氣管炎72 例患兒作為研究對象， 按照隨機數(shù)字表法將患兒分為3%HS 組與NS 組，各36 例。兩組患兒的性別、年齡、治療前臨床嚴重度評分（clinical severity scores，CSS）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。 納入標準：①符合毛細支氣管炎診斷標準[5]：患兒有咳嗽、發(fā)作性喘憋、呼吸困難等臨床癥狀，肺部聽診有明顯的喘鳴音，有的伴有濕性噦音，胸部X 線示肺紋理增粗或有小的點片狀陰影或肺氣腫；②年齡2～12 個月；③CSS 為中度5～8 分[6]；④第1 次喘息發(fā)作。 排除標準：①早產(chǎn)兒；②有基礎疾病者；③入院前2 周內(nèi)使用激素全身治療或吸入治療者。 本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，參與研究患兒家屬均知情同意。

表1 兩組患兒一般資料的比較（±s）

注 CSS：臨床嚴重度評分

組別 例數(shù) 性別（例，男/女） 年齡（月） 治療前CSS（分）3%HS 組NS 組t/χ2 值P 值36 36 29/7 26/10 0.693 0.405 6.64±2.23 7.17±2.55 0.960 0.344 5.89±0.89 5.75±0.69 0.741 0.462

1.2 方法

3%HS 組采用3%HS[配制方法：10% HS（湖北天圣藥業(yè)有限公司，批號：20180757）∶生理鹽水（廠家：河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號：318121331）=1∶3]2 ml，NS 組采用NS 2 ml，兩組患兒均聯(lián)合布地奈德（Astra Zeneca Pty Ltd，批號：323104）0.5 mg、沙丁胺醇（澳大利亞Glzxo Smith Klin Australia Ptv，批號：FW0448）2.5 mg、異丙托溴銨（法國Laboratoirenither，批號：8982004）0.25 mg 霧化吸入，用氣體壓縮式霧化器霧化吸入10 min，3 次/d， 兩次霧化間隔至少4 h，直至出院。兩組患兒均根據(jù)病情需要給予吸氧、補液、吸痰等綜合治療及抗感染治療。

1.3 觀察指標及評價標準

①評估CSS：按照CSS 標準[6]進行評估，觀察患兒呼吸頻率、喘息、呼吸三凹征、一般狀況等4 項指標，4項所得分數(shù)為總分，總分在0～4 分為輕度，5～8 分為中度，9～12 分為重度；所有入組患兒在治療前、治療后24、48、72 h、出院時進行CSS 評估（表2）。 ②住院時間。 ③安全性評價指標：霧化吸入過程中及治療后30 min 內(nèi)觀察患兒有無劇烈咳嗽、嘔吐、腹瀉等不良反應。

表2 CSS 評分標準

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗， 重復測量的數(shù)據(jù)組間比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒CSS 的比較

兩組患兒治療后24、48、72 h、出院時的CSS 比較，隨著時間的遞推，前后時間點的CSS 差異有統(tǒng)計學意義（F=330.799，P＜0.001），但組間CSS 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），評估時間與分組交互作用差異無統(tǒng)計學意義（F=0.873，P=0.458），即兩組患兒治療后24、48、72 h、出院時CSS 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3%HS 組患兒治療前、治療后24、48、72 h、出院時的CSS 隨時間遞推顯著降低， 前后時點間的CSS 比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；NS 組患兒治療前、治療后24、48、72 h、出院時的CSS 隨時間遞推顯著降低，前后時點間的CSS 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（表3）。

表3 兩組患兒CSS 的比較（分，±s）

表3 兩組患兒CSS 的比較（分，±s）

注 治療后24 h 與治療前比較，aP<0.001；治療后48 h 與24 h 比較，bP<0.001；治療后72 h 與48 h 比較，cP<0.001；出院時與治療后72 h 比較，dP<0.001；CSS：臨床嚴重度評分

?

2.2 兩組患兒住院時間的比較

3%HS 組平均住院時間為（6.22±1.22）d，NS 組平均住院時間為（6.92±1.83）d，兩組患兒住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.829，P=0.076）。

2.3 兩組患兒安全性評價結(jié)果的比較

兩組患兒均未發(fā)生不良反應。

3 討論

毛細支氣管炎主要累及直徑75～300 μm 的小氣道，其病理生理改變[7-8]毛細支氣管上皮細胞壞死、黏膜下水腫、管壁淋巴細胞浸潤、平滑肌痙攣，細胞碎片及纖維素全部或部分阻塞毛細支氣管，導致廣泛肺氣腫及斑點狀肺不張。 因此，合理的治療必須能夠減輕或緩解氣道阻塞，減輕黏膜水腫，改善黏液性狀，促進氣道黏液纖毛清除功能恢復。 目前認為霧化吸入HS在理論上能夠修復這些病理生理改變， 其作用機制[9]可能包括：①改變氣道腔內(nèi)局部的滲透壓，在氣管、支氣管內(nèi)形成高滲環(huán)境， 使黏膜下的水分向管腔內(nèi)流動，既可快速濕化及稀釋氣管、支氣管腔內(nèi)痰液及炎癥分泌物，使之易于排出，又對水腫的氣道壁起到一定的收斂作用。 ②作為高滲晶體溶液，吸收黏膜下層的水分，可減輕氣道黏膜下層及間質(zhì)的水腫，管腔狹窄進而得以改善。③HS 具有抗炎作用，誘導中性粒細胞酪氨酸磷酸化，降低炎癥損傷的重要終效應因子的表達，使中性粒細胞彈性酶釋放減少，抑制中粒細胞的破裂和遷移。④HS 還可增加肺、氣道的黏液清除能力。 ⑤通過抑制多形核白細胞的活化，抑制促炎因子和酶的釋放，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，從而對肺損傷有一定的修復作用。這些作用可加速氣道分泌物的排除并解除小氣道的狹窄，減輕黏膜水腫，從而解除呼吸道的梗阻、改善通氣、控制喘憋。兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識[10]推薦選用3% HS 霧化吸入治療毛細支氣管炎，2～4 ml，3～4 次/d。有研究[11-13]證實霧化吸入HS 治療毛細支氣管炎患兒可以降低CSS 和縮短住院時間。 陳思思等[6]研究表明，3%HS 霧化吸入治療毛細支氣管炎可以降低CSS，但不能縮短住院時間。 何麗等[14]對11 項研究的meta 分析，結(jié)果表明，3%HS 聯(lián)合沙丁胺醇組較對照組治療后3 d 的CSS 降低差異無統(tǒng)計學意義，但在縮短住院時間上有統(tǒng)計學意義。 喻文等[15]報道一項單中心隨機雙盲臨床試驗，采用3%HS 霧化吸入毛細支氣管炎較NS 并沒能有效改善病情。 關于毛細支氣管炎霧化吸入HS 能否降低CSS 和縮短住院時間， 不同研究得出不同結(jié)論，需要進一步的研究證實。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨霧化吸入，3%HS 組與NS 組比較，在降低CSS（P=0.458）和縮短住院時間（P=0.076）等方面，差異均無統(tǒng)計學意義。 與陸嬌等[16]研究結(jié)果一致，該研究5%HS 組予5%HS 4 ml，3%HS 組予3%HS 4 ml，NS 組予NS 4 ml，3 組均聯(lián)合特布他林2.5 mg 霧化吸入，q 6 h，共4 次，之后q 8 h，結(jié)果3%HS 組與NS 組比較，在降低CSS 和縮短住院時間等方面， 差異均無統(tǒng)計學意義。而李光璞等[17-18]研究，在采用復方異丙托溴銨氣霧劑、布地奈德混懸液霧化吸入基礎上，再進行不同濃度的鹽水霧化吸入，3%HS 比NS 的治療具有明顯效果，組間CSS 差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)果與本研究（P=0.458）不同，分析不同原因可能為用藥方法不同，本研究是不同濃度鹽水與布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入，而李光璞等[17-18]研究是不同濃度鹽水與復方異丙托溴胺氣霧劑、布地奈德混懸液分開進行霧化吸入，在給予復方異丙托溴銨氣霧劑、布地奈德混懸液霧化吸入，2 次/d 的基礎治療后，按分組分別給予不同濃度鹽水2 ml 霧化吸入，2 次/d； 需要注意的是，李光璞等[17-18]研究所應用的3%HS 頻率低于本研究，但CSS 改善優(yōu)于本研究結(jié)果。 還值得注意的是，這些研究[16-18]均表明5%HS 療效優(yōu)于3%HS，差異有統(tǒng)計學意義，顯示在一定范圍內(nèi)增加HS 濃度可增加療效。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療前及治療后24、48、72 h、 出院時的CSS 均隨時間遞推顯著降低，組內(nèi)CSS 前后時點間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），兩組患兒臨床療效均顯著。分析認為NS 可能也具有一定的治療作用[19]，聯(lián)合霧化吸入布地奈德、沙丁胺醇、 異丙托溴銨也可能影響對3% HS 療效的判斷：①毛細支氣管炎霧化吸入短效β2受體激動劑或聯(lián)合M 受體阻滯劑，舒張氣道平滑肌，緩解氣道阻力，改善通氣功能，可緩解患兒臨床癥狀[9]；②病毒感染所致的直接損傷和間接損傷可引起免疫功能紊亂，是氣道發(fā)生慢性炎癥及氣道高反應的病理機制，吸入糖皮質(zhì)激素有助于消除非特異性炎癥，達到改善通氣[20-21]。 李延琪等[2]研究證實，單純HS 霧化吸入療效與異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇及布地奈德霧化吸入的臨床療效無明顯差異，兩者效果基本等同，都是臨床上治療小兒毛細支氣管炎的有效辦法。王浩等[22]研究表明，3% HS 單一治療與3% HS 聯(lián)合腎上腺素治療中重度毛細支氣管炎患兒均可顯著改善臨床癥狀并有統(tǒng)計學意義，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義，單一選用吸入3% HS 治療即可產(chǎn)生很好的效果。

本研究霧化吸入3%HS 和NS 均未發(fā)生不良反應，與李光璞等[17]研究結(jié)果一致。 但本研究尚不能得出霧化吸入3% HS 無不良反應的結(jié)論， 原因是本研究聯(lián)合布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨霧化吸入。

綜上所述，與NS 比較，3% HS 聯(lián)合布地奈德、沙丁胺醇、 異丙托溴銨霧化吸入治療中度毛細支氣管炎，未顯著降低CSS 和縮短住院時間。目前，各研究采取的干預措施異質(zhì)性較大，大多數(shù)聯(lián)合用藥，觀察指標及評價標準不同，為了進一步明確HS 治療毛細支氣管炎的有效性和安全性，需要開展單獨應用HS 的臨床試驗來證實，需進一步細化研究用藥方法、霧化頻率、霧化液體積、HS 濃度等，以期為臨床提供更佳的證據(jù)。