鄧建榮 林小芹 阮豫才 彭麗君 聶煜晢 肖小兵▲

1.廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院兒科，廣東韶關(guān) 512026；2.廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院兒科，廣東韶關(guān) 512026

川崎病屬于急性發(fā)熱性疾病，多發(fā)生于5 歲以下嬰幼兒， 主要病理改變是全身性非特異性血管炎，易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害， 已成為兒童繼發(fā)性心臟病的常見疾病。 研究表明[1]，未經(jīng)治療的患兒有25%發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。 臨床對(duì)于川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是大劑量靜注人免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林， 但一部分患兒對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無應(yīng)答， 此類患兒為丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病，其更容易出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷[2]。 目前全世界學(xué)者對(duì)于丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病提出了眾多預(yù)測(cè)體系，但是暫時(shí)沒有一個(gè)統(tǒng)一的體系，眾多國(guó)外評(píng)分體系均不適用于中國(guó)川崎病患兒。 氨基末端腦鈉肽前體和腦鈉肽是由心肌細(xì)胞合成的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素， 可特異及敏感地反映心室功能變化[3]。 中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是非特異性的炎癥標(biāo)志，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值代表了炎癥和免疫之間的平衡， 其與冠狀動(dòng)脈的病變嚴(yán)重程度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。 本研究旨在探討氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年7月粵北人民醫(yī)院兒科收治的120 例川崎病患兒作為研究對(duì)象，按對(duì)丙種球蛋白是否有反應(yīng)分成無反應(yīng)組和敏感組，各60例。無反應(yīng)組中，男32 例，女28 例；年齡6 個(gè)月～5 歲，平均（2.22±1.05）歲；病程3～10 d，平均（5.59±1.22）d。敏感組中，男34 例，女26 例，年齡6 個(gè)月～5 歲，平均（2.31±1.12）歲；病程3～10 d，平均（5.66±1.02）d。同時(shí)收集兒童保健科隨診健康兒童30 例為對(duì)照組，其中男18例，女12 例；年齡6 個(gè)月～5 歲，平均（2.28±1.20）歲。 三組研究對(duì)象的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)患兒家屬知情同意，并經(jīng)過粵北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議》[4]中關(guān)于川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患兒在發(fā)病10 d內(nèi)接受了大劑量靜注人免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療；均經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有先天性心臟病、心律失常、心肌炎等心臟疾病者；遺傳代謝性疾病、免疫缺陷性疾病、血液疾病者；既往川崎病病史者等。

1.2 方法

抽取三組研究對(duì)象空腹靜脈血2 ml，使用酶聯(lián)熒光分析技術(shù)（南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：NMR-FI-1000） 檢測(cè)血漿氨基末端腦鈉肽前體水平，常規(guī)檢查血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、電解質(zhì)等。

根據(jù)心臟彩超檢測(cè)結(jié)果，5 歲以上兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑在4 mm 以上，5 歲以下兒童在3 mm 以上；冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z 值在2.0 以上；冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處擴(kuò)大1.5 倍以上，滿足以上任意一項(xiàng)均認(rèn)為冠狀動(dòng)脈損害。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

三組研究對(duì)象臨床生化指標(biāo)，在患兒入院當(dāng)天以及健康兒童體檢當(dāng)天采集空腹靜脈血，按上述方法比較三組研究對(duì)象的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血小板、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白、血鈉。

分析氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動(dòng)脈損害高危生化指標(biāo)的相關(guān)性，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血小板、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白、血鈉水平的相關(guān)性。

以臨床病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)， 繪制ROC 曲線分析氨基末端腦鈉肽前體和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值單獨(dú)及聯(lián)合診斷丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析； 使用ROC 曲線分析氨基末端腦鈉肽前體和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床生化指標(biāo)的比較

無反應(yīng)組、敏感組的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血小板、紅細(xì)胞沉降率均高于對(duì)照組，白蛋白、血鈉水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；無反應(yīng)組和敏感組的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血小板、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白、血鈉水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 三組臨床生化指標(biāo)的比較（±s）

表1 三組臨床生化指標(biāo)的比較（±s）

注 與對(duì)照組比較，aP>0.05

組別 例數(shù) 氨基末端腦鈉肽前體（ng/L）中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）C 反應(yīng)蛋白（mg/L）血小板（×109/L）紅細(xì)胞沉降率 白蛋白（g/L） 血鈉（mmol/L）無反應(yīng)組敏感組對(duì)照組F 值P 值60 60 30 973.21±312.15a 942.78±310.27a 539.47±123.46 26.20＜0.001 3.27±1.03a 3.32±1.07a 0.74±0.23 87.50＜0.001 15.37±5.12a 15.31±5.10a 11.32±3.93 8.08＜0.001 72.3±22.83a 71.14±22.75a 52.15±16.37 9.83＜0.001 445.31±129.74a 444.23±129.51a 361.32±121.17 5.01 0.008 50.23±10.71a 49.72±11.12a 40.37±13.25 8.53＜0.001 29.84±2.95a 30.27±2.89a 34.89±3.21 31.91＜0.001 130.75±1.87a 131.93±2.04a 136.94±2.41 94.13＜0.001

2.2 氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動(dòng)脈損害高危生化指標(biāo)的相關(guān)性

氨基末端腦鈉肽前體與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)（P<0.05），氨基末端腦鈉肽前體與白蛋白、血鈉水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），氨基末端腦鈉肽前體與血小板、紅細(xì)胞沉降率無相關(guān)性（P>0.05）（表2）。

表2 氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動(dòng)脈損害高危生化指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的診斷效能

氨基末端腦鈉肽前體診斷丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的敏感度、特異度為66.67%和80.00%，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值診斷丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的敏感度、特異度為63.33%和75.00%，二者聯(lián)合檢測(cè)診斷丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的敏感度、特異度為91.67%和96.67%（表3、圖1）。

圖1 ROC 曲線分析不同檢查方法的診斷效能

表3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的診斷效能（%）

3 討論

川崎病又稱為小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童時(shí)期比較常見的一種全身性免疫性小血管炎，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹壞死，外膜層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肌層斷裂，甚至?xí)奂肮跔顒?dòng)脈導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害[5]。在急性發(fā)熱期，患兒體內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量會(huì)增加，從而導(dǎo)致髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平升高[6]。 腦鈉肽是由心室肌細(xì)胞分泌的一種肽類神經(jīng)激素，川崎病患兒在炎癥因子、心肌細(xì)胞缺氧缺血等多種因素刺激下合成前腦利鈉肽原，進(jìn)一步裂解為氨基末端腦鈉肽前體，其穩(wěn)定性較高且半衰期長(zhǎng)，適合于臨床監(jiān)測(cè)。

雖然紅細(xì)胞沉降率和C 反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)水平在川崎病患兒機(jī)體中升高明顯，但由于其缺乏特異性，難以與一般的發(fā)熱感染性疾病相區(qū)分[7-8]。 當(dāng)心肌細(xì)胞缺血、受損刺激后會(huì)合成腦鈉肽原，經(jīng)過蛋白內(nèi)切酶的切割， 分成氨基末端腦鈉肽前體和腦鈉肽，二者均具有利尿、利鈉、拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用， 對(duì)于川崎病的診斷和冠狀動(dòng)脈的損害有較好的預(yù)測(cè)性[9]。 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可反映炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的平衡關(guān)系，其與血液炎癥水平和血流動(dòng)力學(xué)均有一定的相關(guān)性[10]。 既往有研究顯示，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可作為冠心病、惡性腫瘤、急性胰腺炎等炎癥性疾病的預(yù)測(cè)因子[11]。 本研究結(jié)果顯示，無反應(yīng)組氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、 血小板、 紅細(xì)胞沉降率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），無反應(yīng)組稍高于敏感組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無反應(yīng)組白蛋白、血鈉水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），無反應(yīng)組稍低于敏感組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氨基末端腦鈉肽前體與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān) （P＜0.05），與白蛋白、血鈉水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與血小板、紅細(xì)胞沉降率無相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氨基末端腦鈉肽前體和冠狀動(dòng)脈損害的多個(gè)高危因素有關(guān)，其可在早期預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生[12]。 丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病患兒免疫系統(tǒng)過度激活，活化的細(xì)胞釋放出大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生損害，導(dǎo)致患兒心肌細(xì)胞牽張和心室壁應(yīng)力改變，進(jìn)而刺激心肌細(xì)胞合成更多的氨基末端腦鈉肽前體[13]。 本研究結(jié)果還顯示，二者聯(lián)合檢測(cè)診斷丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的敏感度和特異度均高于單項(xiàng)檢測(cè)，表明氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值不僅有助于靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的診斷，同時(shí)具有良好的預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的價(jià)值[14-15]。川崎病引起的局部心肌炎癥、缺血以及壞死均會(huì)刺激氨基末端腦鈉肽前體的分泌，另外川崎病急性期出現(xiàn)的多種細(xì)胞因子如C 反應(yīng)蛋白、 白細(xì)胞介素-1 等均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生氨基末端腦鈉肽前體，因此其可作為一項(xiàng)輔助川崎病早期診斷的參考指標(biāo)。 王潤(rùn)傍等[16]在一項(xiàng)研究中分析氨基末端腦鈉肽前體與川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷的關(guān)系， 結(jié)果顯示，氨基末端腦鈉肽前體預(yù)測(cè)川崎病冠狀動(dòng)脈受累的敏感度為95%，特異度達(dá)到90%。

綜上，氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值不僅有助于靜脈丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病的診斷，同時(shí)具有良好的預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的價(jià)值，對(duì)患兒的預(yù)后判斷也有重要意義。