鄧澤鋒

江西省九江市第三人民醫(yī)院腫瘤科，江西九江 332000

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)病率較高、危害較大的惡性腫瘤，多發(fā)于40～50 歲的中年男性，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論，與肝硬化、病毒性肝炎、環(huán)境等因素有密切關(guān)聯(lián)[1-2]。 由于該病早期病情隱匿，且病情發(fā)展迅速， 多數(shù)患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀或確診時(shí)，已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)。 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前臨床治療中晚期肝癌最主要方式之一，具有一定療效， 但多數(shù)研究指出，TACE 術(shù)后可促進(jìn)血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial factor，VEGF）水平上升，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生刺激，進(jìn)而降低栓塞效果，導(dǎo)致患者術(shù)后生存率較低[3-4]。因此，為提高治療效果，臨床多以TACE 為中心，聯(lián)合微波消融、甲磺酸阿帕替尼、放射性粒子植入等其他治療方案，但效果不一，且在治療方案選擇上仍存在一定爭(zhēng)議[5]。 基于此，本研究旨在為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年5月在九江市第三人民醫(yī)院腫瘤科接受治療的92 例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為微波消融組和甲磺酸阿帕替尼組，每組各46 例。 微波消融組中，男31 例，女15 例；年齡32～78 歲，平均（58.33±4.73）歲；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.57±1.61）cm；巴塞羅那肝癌分期 （Barcelona liver cancer staging，BCLC）[6]：B 期19例，C 期27 例。 甲磺酸阿帕替尼組中，男33 例，女13 例；年齡33～77 歲，平均（58.82±4.91）歲；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.65±1.53）cm；BCLC 分期：B 期17例，C 期29 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)肝穿刺病理活檢確診為原發(fā)性肝癌者；②腫瘤直徑5～10 cm；③BCLC 分期B、C 期；④肝功能Child-Pugh 分級(jí)[7]A級(jí)或B 級(jí)者；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3 個(gè)月以上者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已接受其他治療者；②已發(fā)生肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③合并其他重要器官惡性腫瘤或嚴(yán)重功能不全者；④TACE 禁忌證；⑤對(duì)甲磺酸阿帕替尼過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均接受TACE，方法如下：采用Selinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，后將導(dǎo)管置入行肝動(dòng)脈造影，明確病灶部位供血情況，將導(dǎo)管插入病灶供血血管中行灌注化療及栓塞，化療藥物：雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，生產(chǎn)批號(hào)：20180208）4 mg，表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990279，生產(chǎn)批號(hào)：20180325）20 mg，表柔比星+碘化油混合物10～15 ml。 術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查，根據(jù)碘沉積結(jié)果決定是否復(fù)行TACE。

微波消融組接受TACE 聯(lián)合微波消融治療，TACE 術(shù)后2 周內(nèi)完成微波消融， 微波消融方法：將患者置于仰臥位，定位消融靶灶，根據(jù)病灶位置確定穿刺點(diǎn)及路徑，在超聲引導(dǎo)下采用一次性微波消融針穿刺腫瘤， 在監(jiān)測(cè)下行動(dòng)態(tài)消融， 消融功率控制在50～80 W，時(shí)間5～10 min。 若腫瘤病灶較大，則消融范圍需覆蓋病灶旁5 mm；若為多病灶，則根據(jù)由深至淺的順序依次消融。消融完成后，沿原有路徑退針，術(shù)后行造影檢查對(duì)病灶活性進(jìn)行評(píng)估。

甲磺酸阿帕替尼組接受TACE 聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療，TACE 術(shù)后1 周給予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，生產(chǎn)批號(hào)：20180420）口服，起始劑量500 mg，1 次/d，1～2 周后根據(jù)患者情況調(diào)整用藥，至下一周期TACE 前1 周停藥。

兩組患者治療周期均為1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者疾病控制率（disease control rate，DCR）、血清標(biāo)志物水平、不良反應(yīng)、近期生存率等指標(biāo)。

①DCR。 參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]， 根據(jù)術(shù)后3 個(gè)月增強(qiáng)CT 檢查結(jié)果對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估：所有瘤體均無動(dòng)脈期增強(qiáng)，則為完全緩解（complete response，CR）；瘤體動(dòng)脈期直徑縮小3 成以上，則為部分緩解（partial response，PR）；瘤體動(dòng)脈期直徑增加超2 成，則為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；介于PR 和PD 之間，則為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②血清標(biāo)志物。 于術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月采集患者血液標(biāo)本6 ml，血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平通過酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購自上海莼試生物技術(shù)有限公司。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（cysteine aspartic proteinase-8，caspase-8）水平采用FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞儀 （購自上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司）檢測(cè)。 甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）水平則通過URIT-8021A 全自動(dòng)生化分析儀（購自武漢阿里路醫(yī)療器械有限公司）測(cè)定。③不良反應(yīng)。包括血壓升高、蛋白尿、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等。④生存率。比較兩組患者術(shù)后1年生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者DCR 的比較

微波消融組的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者DCR 的比較[n（%）]

2.2 兩組患者手術(shù)前后血清標(biāo)志物的比較

兩組患者術(shù)前血清標(biāo)志物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者術(shù)后血清AFP、VEGF、MMP-9水平均低于術(shù)前，血清caspase-8 水平均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；微波消融組術(shù)后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；微波消融組術(shù)后血清caspase-8水平高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者手術(shù)前后血清標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者手術(shù)前后血清標(biāo)志物水平的比較（±s）

注 AFP：甲胎蛋白；VEGF：血管內(nèi)皮因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；caspase-8：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8

微波消融組（n=46）術(shù)前術(shù)后t 值P 值甲磺酸阿帕替尼組（n=46）術(shù)前術(shù)后t 值P 值t 術(shù)前組間比較值P 術(shù)前組間比較值t 術(shù)后組間比較值P 術(shù)后組間比較值846.28±100.57 357.69±53.86 29.047<0.001 885.35±105.32 411.64±69.43 25.469<0.001 1.820 0.072 4.164<0.001 229.46±19.46 115.34±12.35 33.582<0.001 232.82±18.53 127.46±17.35 28.150<0.001 0.848 0.399 3.860<0.001 0.60±0.15 0.23±0.10 13.920<0.001 0.57±0.14 0.29±0.12 10.299<0.001 0.992 0.324 2.605 0.011 71.98±7.32 96.53±8.91 14.440<0.001 72.33±7.07 91.92±8.26 12.220<0.001 0.233 0.816 2.573 0.012組別 AFP（μg/ml） VEGF（μg/L） MMP-9（μg/L） caspase-8（pg/ml）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

微波消融組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者術(shù)后1年生存率的比較

微波消融組術(shù)后1年生存率為82.61%（38/46），甲磺酸阿帕替尼組術(shù)后1年生存率為78.26%（36/46）。兩組患者術(shù)后1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.276，P=0.599）。

3 討論

由于中晚期原發(fā)性肝癌手術(shù)切除難度較高，尤其是腫瘤直徑5～10 cm 的肝癌， 臨床多不建議手術(shù)切除，而對(duì)于此類患者，TACE 是其首選治療方案。 但單一使用TACE，術(shù)后病灶完全壞死率較低，殘留風(fēng)險(xiǎn)較高，且術(shù)后存在側(cè)支循環(huán)，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，患者術(shù)后生存率普遍偏低[9-10]。 故臨床多聯(lián)合其他治療方案治療中晚期原發(fā)性肝癌患者。

甲磺酸阿帕替尼、微波消融較為常見的兩種聯(lián)合治療方案。甲磺酸阿帕替尼是一種多靶點(diǎn)抗腫瘤口服藥物，由我國(guó)自主研發(fā)，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、酪氨酸腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，對(duì)酪氨酸激酶的活性發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而阻斷VEGFR-2 與VEGF 的結(jié)合，降低VEGF 的水平，達(dá)到抑制新生血管生成的目的。微波消融屬于物理熱消融范疇，經(jīng)影像學(xué)引導(dǎo)，將電極置入腫瘤病灶內(nèi)，經(jīng)微波產(chǎn)生高溫，造成瘤體內(nèi)蛋白質(zhì)變質(zhì)、凝固、壞死，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。本研究結(jié)果顯示，微波消融組的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與楊嘉文[11]的研究結(jié)果相似， 提示相較于阿帕替尼，TACE 聯(lián)合微波消融治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果較顯著。究其原因在于， 微波消融可切斷腫瘤病灶大部分血液供應(yīng)，致使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，并可對(duì)TACE 術(shù)后微小病灶及新形成的細(xì)小血管產(chǎn)生直接破壞作用，清除殘留腫瘤細(xì)胞；且可多次對(duì)殘留病灶進(jìn)行消融治療，可在最大程度上清除殘留病灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，微波消融組不良反應(yīng)發(fā)生率低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示TACE 聯(lián)合微波消融治療方案更為安全，其主要原因是甲磺酸阿帕替尼片本身具有一定毒性，血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、肝臟毒性等均為其常見不良反應(yīng)。

AFP 是臨床篩查、診斷原發(fā)性肝癌的重要血清腫瘤標(biāo)志物，也是影響肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可客觀反映病情發(fā)展程度，其水平高低與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。 在肝癌的發(fā)展中，腫瘤新生血管的形成起到重要作用，VEGF 是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，特異性高，可對(duì)血管形成發(fā)揮促加速促進(jìn)作用。 MMP-9 是MMPs 家族中重要的生理性調(diào)節(jié)因子， 常在消化道腫瘤中表達(dá)異常， 與腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系[14]。 caspase-8 是細(xì)胞凋亡途徑中重要的啟動(dòng)因子，可通過誘導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使肝癌細(xì)胞凋亡，及抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移[15]。 本研究結(jié)果顯示，微波消融組術(shù)后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），微波消融組術(shù)后血清caspase-8 水平高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與干霞等[16]的研究基本一致，提示TACE 聯(lián)合微波消融治療中晚期原發(fā)性肝癌在改善血清標(biāo)志物方面具有一定優(yōu)勢(shì)， 但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究論證， 可能與TACE 聯(lián)合微波消融治療后腫瘤完全壞死率較高具有一定聯(lián)系。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩種聯(lián)合治療方案具有相似的近期生存情況，但由于本研究樣本數(shù)量有限，觀察時(shí)間較短等原因，仍需進(jìn)一步論證。

綜上所述，TACE 聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼或微波消融治療中晚期原發(fā)性肝癌均具有一定療效，兩者近期生存率情況相似， 但TACE 聯(lián)合微波消融療效更好，且在改善血清標(biāo)志物方面具有一定優(yōu)勢(shì)。