文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

郎錦義教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

近年來全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年攀升，嚴(yán)重威脅全球公眾生命健康，放射治療是臨床治療惡性腫瘤的主要方法之一。近年來，隨著醫(yī)學(xué)物理與計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，放療已進(jìn)入精準(zhǔn)放療新時(shí)代。近10年來，我國醫(yī)學(xué)科技工作者在腫瘤放療領(lǐng)域長期不懈探索，取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性成果，越來越多的精準(zhǔn)放療技術(shù)進(jìn)入臨床腫瘤治療實(shí)踐， 精準(zhǔn)放療在提升療效、延緩疾病進(jìn)展、改善預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量上正發(fā)揮越來越重要的作用。

為個(gè)體化精準(zhǔn)放療提供指導(dǎo)

由四川省腫瘤醫(yī)院黨委書記郎錦義教授領(lǐng)銜的“腫瘤精準(zhǔn)放射治療的生物/免疫學(xué)策略及應(yīng)用研究”， 歷時(shí)12年，針對如何提高腫瘤放療生物精準(zhǔn)度、改善局控率和治療增益等亟須解決的重大臨床難題，在多項(xiàng)國家和省部級課題資助下，圍繞“實(shí)現(xiàn)腫瘤放療精準(zhǔn)修飾”這一主線系統(tǒng)開展了多項(xiàng)基礎(chǔ)研究和臨床研究，發(fā)現(xiàn)了系列指導(dǎo)生物/免疫精準(zhǔn)決策的新靶點(diǎn)，研發(fā)了腫瘤特異性增敏和防護(hù)新技術(shù)，形成了基于中國國情的腫瘤放療修飾精準(zhǔn)化解決方案，推動了腫瘤放療進(jìn)入生物精準(zhǔn)的3.0 時(shí)代。

郎錦義教授介紹說，放射治療是惡性腫瘤的核心治療手段之一，但長期以來被兩大問題所困擾，一是不能殺死所有腫瘤細(xì)胞，二是損傷正常組織，解決的辦法除了提高物理技術(shù)精度外， 實(shí)現(xiàn)放療的生物/免疫精準(zhǔn)化修飾也十分關(guān)鍵。經(jīng)過十余年探索，研發(fā)團(tuán)隊(duì)形成了腫瘤放療生物/免疫精準(zhǔn)化解決方案，并廣泛用于腫瘤個(gè)體化臨床決策和治療。

郎錦義教授介紹，這項(xiàng)歷時(shí)12年的研究首先是創(chuàng)新了腫瘤放療精準(zhǔn)決策的生物/免疫學(xué)機(jī)制。發(fā)現(xiàn)缺氧微環(huán)境刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生富含miR-21 外泌體，以及非編碼RNAs (lncRNAs) HAS2-AS1 表達(dá)增加，并參與了腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控，為克服放療乏氧抵抗和免疫學(xué)修飾提供了新靶點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)非編碼RNA NEAT1、MicroRNA-9參與了腫瘤放療抵抗和免疫調(diào)控，為放療增敏探索了新的生物/免疫學(xué)路徑。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)DNAPKcs T2609 簇參與了DNA 鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定調(diào)控；發(fā)現(xiàn)Sirt7在腫瘤組織表達(dá)增強(qiáng)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，以上科學(xué)發(fā)現(xiàn)為放療精準(zhǔn)修飾提供了新的生物學(xué)靶點(diǎn)。

二是創(chuàng)建了靶向腫瘤的放療精準(zhǔn)修飾新技術(shù)。構(gòu)建了放射敏感性啟動 子（C9BC），誘導(dǎo)SOD2 定向腫瘤表達(dá)，同步實(shí)現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的增敏和正常細(xì)胞的防護(hù)，取得了增敏/防護(hù)雙重效應(yīng)。 利用P53反應(yīng)元件和放射敏感性調(diào)控元件構(gòu)建了“AND”邏輯門基因環(huán)路，實(shí)現(xiàn)了靶基因定向腫瘤表達(dá)， 從而獲得腫瘤靶向性增敏和免疫調(diào)控。 利用放射敏感性元件調(diào)控microRNA-155(miR-155) ，靶向性敲除LGMN基因，獲得了放療生物/免疫精準(zhǔn)修飾效應(yīng)。 利用PEG 化的二氧化鈰納米粒子，通過抑制DNA 的放射性損傷實(shí)現(xiàn)了對正常組織的特異性保護(hù)。

三是形成了基于中國國情的腫瘤放療生物/免疫精準(zhǔn)化解決方案。研究人員對中國大陸腫瘤放療設(shè)備、技術(shù)及應(yīng)用情況進(jìn)行了全方位調(diào)查和統(tǒng)計(jì)，掌握了我國放療的基本情況。系統(tǒng)地闡明了基于多模態(tài)影像的生物靶區(qū)精準(zhǔn)勾畫、放療計(jì)劃優(yōu)化的生物/免疫學(xué)修飾策略，確立了放療精準(zhǔn)修飾的生物/免疫學(xué)原則。

基于中國放療國情，團(tuán)隊(duì)提出了一系列放療精準(zhǔn)修飾方案，在全國25 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市得到推廣應(yīng)用。 19 篇代表性論文發(fā)表在Cancer Research、Oncogene 等國際著名SCI 期刊，累積他引904 次，最高單篇引述316 次，申請中國專利14 項(xiàng)，授權(quán)10 項(xiàng)。項(xiàng)目產(chǎn)出了頭頸部鱗癌、腦膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、放射性口腔黏膜炎等4 項(xiàng)中國腫瘤診療規(guī)范及專家共識；組建了中法放射治療國際協(xié)會、中國泛珠江放療臨床協(xié)作組和中國西部放療協(xié)會、 西南地區(qū)腫瘤專科聯(lián)盟，建成了中國西部惡性腫瘤大數(shù)據(jù)庫等平臺，“腫瘤精準(zhǔn)放射治療的生物/免疫學(xué)策略及應(yīng)用研究”獲2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎。近年來，上述成果在國內(nèi)近百家各級醫(yī)院的應(yīng)用情況顯示，將多種腫瘤放療局控率提高了15%，總生存率提高了10%，治療增益比提高了20%， 惠及百萬余名腫瘤放療患者，取得了良好的效果，總體達(dá)到國際領(lǐng)先水平。

規(guī)范化精準(zhǔn)放療技術(shù)

70%以上的腫瘤患者需接受放療，放療對惡性腫瘤治愈率的貢獻(xiàn)比為40%， 放療長期以來一直都是治療腫瘤的主要手段之一。但當(dāng)前精準(zhǔn)放療仍存在放療分次間擺位精度不高、放療計(jì)劃水平高度依賴醫(yī)師和物理師經(jīng)驗(yàn)、自適應(yīng)放療欠缺統(tǒng)一量化指標(biāo)和響應(yīng)不及時(shí)、放療信息化管理水平低及區(qū)域放療質(zhì)量差別較大等諸多問題。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科科主任孫新臣教授團(tuán)隊(duì)，在國家科技支撐計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等的資助下，歷經(jīng)十余年完成的“新一代精準(zhǔn)放療規(guī)范化技術(shù)研究及臨床實(shí)踐”研究，從模擬定位、計(jì)劃設(shè)計(jì)、 放射治療實(shí)施三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，圍繞精準(zhǔn)放療規(guī)范化技術(shù)及臨床實(shí)踐等關(guān)鍵問題開展沉入研究，取得了系列成果。

一、研發(fā)了OPS 放射治療紅外定位系統(tǒng)， 實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)實(shí)時(shí)擺位。該系統(tǒng)是針對目前放療定位中存在的精確度不高、臨床醫(yī)生和物理師水平參差不齊、人工操作繁雜引起誤差較大等不足而專門研發(fā)的，系統(tǒng)利用虛擬現(xiàn)實(shí)和實(shí)時(shí)跟蹤技術(shù)，將病灶中心精確定位至加速器等中心，達(dá)到精確擺位、實(shí)時(shí)監(jiān)控和精確治療的目的并在治療中實(shí)時(shí)監(jiān)控整個(gè)放療過程，最大限度地保證患者安全。

二、發(fā)明了高精度快速劑量計(jì)算算法，實(shí)現(xiàn)了高效智能的計(jì)劃設(shè)計(jì)。 通過GPU 和云計(jì)算技術(shù)實(shí)現(xiàn)了基于蒙特卡洛的高精度劑量計(jì)算算法，是目前精度最高的劑量計(jì)算算法， 同時(shí)計(jì)算速度到達(dá)秒級，能夠?qū)崿F(xiàn)所見即所得的計(jì)劃設(shè)計(jì)體驗(yàn)。基于高精度快速算法設(shè)計(jì)的交互式放療計(jì)劃優(yōu)化方法及系統(tǒng)的rtSuiteⅡ，僅需按照所需的劑量分布拖動等劑量線即可快速得到想要的劑量分布，對物理師的經(jīng)驗(yàn)要求不高，縮短了放療計(jì)劃優(yōu)化時(shí)間， 簡化了放治計(jì)劃的制作過程，提高了治療效率和寶貴的醫(yī)療資源利用率。

三、開發(fā)的醫(yī)聯(lián)體協(xié)作云平臺， 有力推動了放療規(guī)范化發(fā)展。設(shè)計(jì)研發(fā)了基于云平臺的新一代放療軟件解決方案， 包括rtCenter放療大數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和rtRemote遠(yuǎn)程放療協(xié)作平臺，該平臺包括器官識別模塊、病例數(shù)據(jù)庫、相似病例選擇模塊、器官及靶區(qū)定位模塊和計(jì)劃映射模塊等，能夠檢索出歷史相似病例，并根據(jù)相似病例確定新病例的器官勾畫及治療計(jì)劃。平臺不僅能夠提高勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)的速度，而且能夠有效降低計(jì)劃設(shè)計(jì)對物理師經(jīng)驗(yàn)的依賴，從而提高治療方案的穩(wěn)定性和精確性，達(dá)到放療同質(zhì)化和快速提升基層單位治療服務(wù)水平的目的。 此外，以為基層醫(yī)院提供遠(yuǎn)程勾畫和遠(yuǎn)程計(jì)劃為目的的5G 技術(shù)的應(yīng)用，能夠真正實(shí)現(xiàn)“互聯(lián)網(wǎng)+放療”的落地，讓患者在基層享受高水平的治療，降低治療費(fèi)用，促進(jìn)提高基層放療水平。 轉(zhuǎn)化成果OPS 可兼容國產(chǎn)B 超EPID診斷級CT診斷級MR，性能精度超越進(jìn)口設(shè)備，極大地節(jié)約了外匯，平均每臺加速器節(jié)約250 萬美元。遠(yuǎn)程放療協(xié)作平臺rtRemote 為基層醫(yī)院提供了遠(yuǎn)程勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)服務(wù)，受益患者超過10 多萬人次。

提升宮頸癌放療治療水平

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，近年來我國宮頸癌發(fā)病率與死亡率呈上升態(tài)勢且趨向于年輕化，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》提出在2030年前消滅宮頸癌。 放療是宮頸癌的主要治療方法之一，對于局部進(jìn)展期宮頸癌同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段。目前宮頸癌放療已進(jìn)入精準(zhǔn)放療時(shí)代，包括技術(shù)有外照射調(diào)強(qiáng)放療和三維近距離放療，但由于子宮、宮頸等器官的運(yùn)動給宮頸癌外照射調(diào)強(qiáng)放療的有效實(shí)施也帶來了極大的挑戰(zhàn)，宮頸癌三維近距離放療同樣存在靶區(qū)、操作不規(guī)范等問題。

中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會副主任委員、 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院放療科主任張福泉教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)十余年，對宮頸癌精確放射治療技術(shù)進(jìn)行了深入的探索和研究， 取得了豐碩成果，通過技術(shù)創(chuàng)新和嚴(yán)格的治療流程質(zhì)控管理，給局部進(jìn)展期宮頸癌病人帶來了較好的臨床療效。

北京協(xié)和醫(yī)院放療科團(tuán)隊(duì)完成的“宮頸癌精確放射治療的技術(shù)創(chuàng)新和臨床應(yīng)用”主要解決了以下臨床問題：一、建立了圖像引導(dǎo)的宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療流程，應(yīng)用圖像引導(dǎo)技術(shù)，在宮頸癌多分次外照射中進(jìn)行在線和離線的靶區(qū)和危及器官的運(yùn)動研究，研究了靶區(qū)變化的規(guī)律和CTV 到PTV 的合理外放，保證了調(diào)強(qiáng)放療的精確性。 二、證實(shí)了腹膜后預(yù)防性延伸野放療能夠改善高危患者預(yù)后，在國內(nèi)率先系統(tǒng)性提出了腹膜后預(yù)防性放療概念。 三、通過對近距離治療技術(shù)的深入研究，創(chuàng)新性提出了宮頸癌二維治療的質(zhì)控管理和三維治療的靶區(qū)勾畫方法，牽頭制定并發(fā)布了《宮頸癌近距離腔內(nèi)放療二維治療技術(shù)規(guī)范中國專家共識》和《宮頸癌圖像引導(dǎo)三維近距離后裝治療中國專家共識》， 規(guī)范了宮頸癌近距離治療的質(zhì)控流程。 四、構(gòu)建了科研輻照平臺，積極開展放射生物學(xué)、放射免疫相關(guān)的科學(xué)研究工作，為臨床轉(zhuǎn)化提供基礎(chǔ)支撐。

研究人員總結(jié)了2005—2015年1433 例局部進(jìn)展期宮頸癌患者根治性放療的臨床療效，ⅠB1、ⅠB2、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 和ⅣA 期患者的3年OS，分別為91.7%、94.3%、92.6%、85.4%、69.1%、67.7%和50%，調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）+內(nèi)照射+同步化療后， 使得B1～VA 期宮頸癌的3年總生存期為83%，5年總生存期可達(dá)77.8%，G3 及以上遲發(fā)毒性發(fā)生率不到3%。 這一數(shù)據(jù)處于國際領(lǐng)先水平。 該研究獲2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎，相關(guān)研究成果在國內(nèi)三甲醫(yī)院廣泛推廣應(yīng)用，極大地提升了我國局部進(jìn)展期宮頸癌的治療水平。

張福泉教授介紹，臨床上近距離治療（又稱內(nèi)照射）常用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、鼻咽癌、皮膚癌、前列腺癌、舌癌等，其中應(yīng)用最多的是宮頸癌，這是由于宮頸特殊的解剖位置，放射源容易置入，使得腫瘤中心可以得到高劑量照射，而且陰道和子宮有較高的放療耐受。 近年來，我國宮頸癌患者的5年生存率上升至67%，超過美國的64%， 這首先得益于我國整體治療水平的提高，另外一個(gè)就是得益于我國近距離治療的快速發(fā)展。

張福泉教授介紹，近距離治療是放療技術(shù)重要的組成部分，隨著各醫(yī)院醫(yī)療設(shè)備的不斷改進(jìn)，近距離放療技術(shù)也逐漸普及。近年來近距離治療在技術(shù)上、軟件硬件上都有很多創(chuàng)新性發(fā)展，包括從二維發(fā)展到三維圖像引導(dǎo)，施源器材料由金屬轉(zhuǎn)變?yōu)殁伜辖鸹蚍墙饘俨馁|(zhì)，更適合在磁共振、CT 下進(jìn)行，患者接受較少的輻射劑量就可以實(shí)現(xiàn)更清晰的引導(dǎo)圖像，并且在瞄準(zhǔn)腫瘤方面更精準(zhǔn)，對正常組織損傷更少、放療副反應(yīng)更少。 近距離放療技術(shù)所用的放射源射線射程短、穿透力低，其優(yōu)點(diǎn)就是腫瘤可以得到較高的劑量，遠(yuǎn)處正常組織受量低而得到保護(hù)，但是這項(xiàng)技術(shù)易出現(xiàn)劑量分布不均勻， 容易造成熱點(diǎn)（過高劑量區(qū)）和冷點(diǎn)（過低劑量區(qū)），增加了腫瘤殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前內(nèi)照射一般只作為外照射的補(bǔ)充劑量應(yīng)用，很少單獨(dú)應(yīng)用。

張福泉教授介紹，1985年北京協(xié)和醫(yī)院放射治療獨(dú)立建科，建科35年來， 北京協(xié)和醫(yī)院放療科經(jīng)歷了不平凡的發(fā)展歷程，在醫(yī)院的支持、各科室的幫助和全科同事的不懈努力下逐漸發(fā)展壯大。人才和自身努力是放療科發(fā)展的關(guān)鍵，團(tuán)結(jié)是發(fā)展的基礎(chǔ)， 為真正做到“以患者為中心”，保證腫瘤患者及時(shí)治療，放射治療科自2000年開始實(shí)行晚間加班治療。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新發(fā)展，患者數(shù)量逐年增多，加班時(shí)間不斷延長，經(jīng)常要到凌晨兩三點(diǎn)才能結(jié)束治療，周末、節(jié)假日還要進(jìn)行設(shè)備維護(hù)、 質(zhì)控等工作，多年不斷，加班加點(diǎn)成為放療科的日常工作。 通過不懈努力、不斷創(chuàng)新，放療科用領(lǐng)先技術(shù)給腫瘤患者帶來了更好的治療效果。目前協(xié)和放療有三個(gè)區(qū)域，有國內(nèi)一流的治療設(shè)備、 科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)控流程，每天治療約500 例患者，治療技術(shù)多次獲得北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)療成果獎。

分子影像指導(dǎo)精準(zhǔn)放療

精準(zhǔn)診斷、精確預(yù)測和個(gè)體化治療及毒性規(guī)避是當(dāng)前腫瘤放療亟待解決的關(guān)鍵問題，在“973”計(jì)劃等項(xiàng)目支持下，山東省腫瘤防治研究院袁雙虎教授團(tuán)隊(duì)，多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，建立了基于新型功能影像與分子標(biāo)記指導(dǎo)的腫瘤精準(zhǔn)診療關(guān)鍵技術(shù)并推廣應(yīng)用，顯著提升診斷和預(yù)測的準(zhǔn)確率，延長了患者生存期。

在診斷方面，發(fā)明了國內(nèi)首個(gè)獲批Ⅲ期臨床的診斷型正電子一類新藥，國際首創(chuàng)以聚合單體高分子骨架構(gòu)建分子探針和苯硼酸放射性碘標(biāo)記方法。發(fā)明 了RGD 功能多肽修飾的稀土納米材料，研發(fā)了高標(biāo)記率的18F-Alfatide(RGD)Ⅱ試劑盒及配套自動化合成裝置，臨床證實(shí)對肺癌、食管鱗癌診斷的準(zhǔn)確性分別超過95%和93.5%。研究人員創(chuàng)新標(biāo)記方法，成功實(shí)現(xiàn)了多靶點(diǎn)（靶向Her-2、FA 等）、多模態(tài)（MRI、SPECT、PET/CT）的 乳 腺癌、肝癌等多癌種特異性診斷與在體分子分型，建立了多癌種納米分子影像診斷關(guān)鍵技術(shù)平臺。

在預(yù)測方面， 在國際首創(chuàng)以18F-Alfatide 預(yù)測腫瘤抗血管生成治療及放化療的療效和毒副作用，精準(zhǔn)篩選獲益人群，顯著提高了患者客觀緩解率， 由33.3%提升至85.7%。 自主研發(fā)了放療療效和毒性的多基因檢測試劑盒，發(fā)現(xiàn)了GATA6、RAD51B 等復(fù)發(fā)關(guān)鍵基因和SNPs、PALB2 等放射性毒性特征突變；應(yīng)用人工智能技術(shù)首次構(gòu)建了基因組學(xué)與臨床特征相結(jié)合的放化療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和正常組織損傷預(yù)測模型，通過計(jì)算精準(zhǔn)確定每個(gè)患者的個(gè)體化放療劑量，取代了千篇一律的劑量推薦；研究人員還創(chuàng)新建立了影像及基因組學(xué)的腫瘤療效和正常組織損傷多維度預(yù)測與篩選關(guān)鍵技術(shù)。

在治療方面，在國際首創(chuàng)了同步腫瘤加量和重點(diǎn)功能區(qū)域保護(hù)的智慧腦放療技術(shù)（SMART-Brain），在腫瘤劑量提高150%的同時(shí)，將記憶、聽力關(guān)鍵功能區(qū)海馬和內(nèi)耳的受量降低66.7%和56.7%。 建立了分子顯像引導(dǎo)的個(gè)體化靶區(qū)勾畫和自適應(yīng)放療技術(shù)，通過全國多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)大幅提高了局部晚期肺癌患者生存期，從標(biāo)準(zhǔn)放化療的28 個(gè)月提高至44.6 個(gè)月。利用高效功能影像工具改進(jìn)了腫瘤定位、精確施照技術(shù)和劑量分割方法，提高了放療精度和患者生活質(zhì)量，建立了“療效提升和功能保護(hù)”并重的腫瘤精準(zhǔn)個(gè)體化放療關(guān)鍵技術(shù)體系，“新型功能影像與分子標(biāo)記指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)診療新技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用” 獲2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎。研究團(tuán)隊(duì)主編了《腫瘤精準(zhǔn)放療靶區(qū)勾畫圖譜》《胸部腫瘤放射治療精要臨床實(shí)踐》《腫瘤精準(zhǔn)放射治療學(xué)臨床要點(diǎn)》等系列專著，將納米分子影像和基因組學(xué)技術(shù)引導(dǎo)的腫瘤精準(zhǔn)診療技術(shù)推廣到全國，取得了較好的社會經(jīng)濟(jì)效益。

指導(dǎo)胸部腫瘤個(gè)體化放療

放射治療是包括肺癌、食管癌在內(nèi)的胸部腫瘤重要的治療手段之一， 但部分患者對放療不敏感，而且放療可能造成放射性肺損傷、放射性免疫損傷等不良反應(yīng)將影響患者的生活質(zhì)量甚至生存。在國家和山東省重點(diǎn)項(xiàng)目等資助下，山東省腫瘤防治研究院李明煥教授團(tuán)隊(duì)開展了“多模態(tài)影像聯(lián)合生物標(biāo)志物指導(dǎo)的胸部腫瘤精準(zhǔn)放療策略應(yīng)用”研究，主要針對如何更好地預(yù)測放療療效、減毒增效和實(shí)施個(gè)體化治療開展了兩個(gè)方面的研究。

一是在療效預(yù)測方面，研究人員認(rèn)為腫瘤患者對放療是否敏感性及其預(yù)后， 不但與腫瘤細(xì)胞、腫瘤組織的微環(huán)境有關(guān)，還與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。 研究人員利用FGD PET 功能成像、CT 灌注成像等技術(shù)，通過對非小細(xì)胞肺癌和食管癌的原發(fā)灶影像組學(xué)信息的分析，獲得了腫瘤的糖代謝、微循環(huán)、增殖等信息，結(jié)合腫瘤大小、部位等因素判斷其對放射治療的敏感性和預(yù)后。以外周血淋巴細(xì)胞作為反應(yīng)機(jī)體免疫狀態(tài)的生物標(biāo)志物并結(jié)合其他血液學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞絕對值、NLR、LMR 等參數(shù)都可在一定程度上預(yù)測食管癌和肺癌患者的放射敏感性并與預(yù)后有關(guān)。通過對放射抵抗的相關(guān)分子機(jī)制的探討，發(fā)現(xiàn)Nrf2/Keap1 途徑在食管鱗癌、miR-208a/p21 通路在非小細(xì)胞肺癌都與放射抵抗有關(guān)。

二是在減毒增效方面，靶區(qū)設(shè)計(jì)是放射治療的重要一環(huán)，靶區(qū)的大小、 范圍關(guān)系到腫瘤患者的局控、生存和生活質(zhì)量。首先，研究人員從靶區(qū)設(shè)計(jì)的理念出發(fā)，在精準(zhǔn)影像學(xué)診斷前提下開展了肺癌和食管癌的累及野放射治療；其次進(jìn)一步研究觀察了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，將鎖骨上和上縱隔淋巴結(jié)區(qū)進(jìn)一步劃分為亞區(qū)，觀察了不同亞區(qū)的轉(zhuǎn)移概率， 進(jìn)而確定亞靶區(qū)；第三，通過多種影像學(xué)技術(shù)精確確定食管癌的原發(fā)灶靶區(qū)范圍， 做到小而不漏。 研究人員還從放療計(jì)劃和實(shí)施角度， 基于聯(lián)合代謝功能和解剖結(jié)構(gòu)成像的四維PET/CT技術(shù)的呼吸運(yùn)動分析、 動態(tài)靶區(qū)勾畫和放療分次內(nèi)累積劑量計(jì)算策略， 在現(xiàn)有治療計(jì)劃系統(tǒng)基礎(chǔ)上開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“肺動態(tài)靶區(qū)放療劑量計(jì)算”功能模塊，并進(jìn)一步搭建了基于三維劑量驗(yàn)證系統(tǒng)COMPASS 與PET/CT系統(tǒng)的“動態(tài)靶區(qū)劑量時(shí)空分布的驗(yàn)證平臺”。

李明煥教授團(tuán)隊(duì)通過多模態(tài)影像組學(xué)開發(fā)、生物標(biāo)志物的創(chuàng)新應(yīng)用、納米材料放射增敏技術(shù)研發(fā)等，確立了一系列切實(shí)可行、可顯著提高胸部腫瘤放療精度、精準(zhǔn)減毒增效、指導(dǎo)個(gè)體化治療的關(guān)鍵技術(shù)和治療策略，實(shí)現(xiàn)從放療的各個(gè)環(huán)節(jié)減少治療損傷，從而使患者得到更好的獲益， 提高生活質(zhì)量，相關(guān)成果已在國內(nèi)多家大型三甲醫(yī)院得到推廣應(yīng)用。

食管癌精準(zhǔn)放療“中國方案”提升療效

從繪制中國食管癌基因圖譜、創(chuàng)立以精準(zhǔn)的“累及野”放療技術(shù)為核心的食管癌根治性放化療方案，到最后形成食管癌放化療“中國方案”關(guān)鍵技術(shù)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科趙快樂教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)近三十年完成的“中國食管癌基因譜特征和放化療方案關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用”， 榮獲上海市科技進(jìn)步一等獎。

中國食管癌發(fā)病人數(shù)占全球一半，且90%以上是食管鱗癌。 歐美國家食管癌發(fā)病率低，且多為食管腺癌。目前中國食管癌治療方案的制定主要依據(jù)歐美國家循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)（國際標(biāo)準(zhǔn)方案），但在臨床一線工作數(shù)十年的趙快樂教授認(rèn)為，中國食管癌與歐美食管癌從發(fā)病原因、發(fā)病數(shù)量、病理類型等都存在巨大差別，我們應(yīng)該從生物學(xué)角度出發(fā)，確定中國食管癌與歐美國食管癌的相同和不同之處，建立中國特色的食管癌治療方案。

研究團(tuán)隊(duì)從基因?qū)用嫒胧?，繪制了中國食管癌的基因圖譜，確定了中國人食管癌的特點(diǎn)基因，找到了多個(gè)新的放射抵抗新基因。在臨床上，優(yōu)化國際方案和創(chuàng)立了新的放化療體系。這個(gè)新的體系是在傳統(tǒng)的國際方案基礎(chǔ)上進(jìn)行多個(gè)放療關(guān)鍵技術(shù)革新和放化療方案融合，包括首次前瞻性設(shè)計(jì)了食管癌三維適行放療的“累及野”照射技術(shù)，首創(chuàng)了食管癌“后加速”放療技術(shù)等，有效提高患者生存率，最終形成食道癌精準(zhǔn)放療“中國方案”。該方案使得局部晚期食管癌的根治性放化療的5年生存率提高了一倍。

趙快樂教授團(tuán)隊(duì)通過長期研究發(fā)現(xiàn)，一、首次提出和證明中國人食管鱗癌基因譜與歐美白人明顯不同，積極倡導(dǎo)建立符合中國食管癌特點(diǎn)的治療方案；二、首次發(fā)現(xiàn)食管腫瘤的運(yùn)動規(guī)律并測定了運(yùn)動范圍，創(chuàng)立了以精準(zhǔn)的“累及野”放療技術(shù)為核心的食管癌根治性放化療方案；三、建立了降低食管鱗癌放療抵抗的新技術(shù)，明顯提高生存率；四、創(chuàng)建了免疫治療的標(biāo)靶景觀，為食管鱗癌的放療與免疫結(jié)合提供了基礎(chǔ)。

該研究是國內(nèi)4 家單位歷時(shí)近30年合作成果， 共發(fā)表論文201 篇，總影響因子752 分，引用次數(shù)5021 次。 2 篇論文被美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南引用、4 篇被中國指南引用，有3 項(xiàng)技術(shù)被定為中國食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，獲得國家發(fā)明專利2 項(xiàng)。該項(xiàng)目建立的“累及野”等放療技術(shù)已經(jīng)成為了中國食管癌標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)之一，在臨床實(shí)踐中作為常規(guī)方法在使用。

探索放療聯(lián)合免疫新模式

中國工程院院士、山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明教授介紹，肺癌死亡率高居惡性腫瘤首位，隨著放療技術(shù)的創(chuàng)新和免疫治療的發(fā)展，肺癌治療模式呈現(xiàn)出新格局。目前針對晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）放療聯(lián)合免疫治療模式的探索層出不窮，其療效及安全性也有待臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。

2021年ASCO 報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ期研究初步結(jié)果顯示，晚期實(shí)體瘤放療聯(lián)合PD-1 單抗聯(lián)合瘤內(nèi)注射納米級放射增敏劑 （NBTXR3）治療療效初見端倪，期待大樣本數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。另外一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究“RadVax”對患者進(jìn)行Pembrolizumab 免疫治療并聯(lián)合大分割放療8Gy/3f 或17Gy/1f，初步結(jié)果證實(shí)該方案具有可接受的毒性反應(yīng)。 在一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究中，35例既往未行免疫治療或僅接受1 周免疫治療的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，腫瘤內(nèi)注射原位溶瘤病毒并接受SBRT（30 Gy/5f），再聯(lián)合Pembrolizumab 治療，結(jié)果顯示患者具有較高的臨床獲益，ORR 為22.8%。來自AIRO 的一項(xiàng)多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，立體定向放射療法（SRT）聯(lián)合免疫治療相較于SRT組顯著改善了顱內(nèi)局部PFS，而在顱內(nèi)遠(yuǎn)處PFS 或OS 方面未觀察到顯著獲益。 其中， 接受大分割SRT 患者的OS 較接受放射手術(shù)治療的患者差；與SRT 前接受IT相比，SRT 后接受IT 與更好的OS相關(guān)，但無顯著差異。

2021年多項(xiàng)研究評估并證實(shí)放療聯(lián)合免疫治療可為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。 在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者放療模式探索方面，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者在隨機(jī)接受WBRT+硝酸甘油 （NTG） 對比僅WBRT 治療時(shí)，聯(lián)合治療組與單純WBRT 治療組的顱內(nèi)ORR 和中位PFS 分別為56.6%對43.5%，和27.7 個(gè)月對9.6 個(gè)月，EGFR 突變患者顱內(nèi)ORR 和中位PFS 分別為61.9% 對33.3%， 和27.7 個(gè)月對10.0 個(gè)月。因此，NTG 通過降低乏氧相關(guān)因子的表達(dá)，聯(lián)合全腦放療顯著改善患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移局控率和生存，且在EGFR 人群中更為顯著。

另一項(xiàng)來自NCDB 數(shù)據(jù)庫的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者生存分析顯示，NSCLC 新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者行SRS 治療較WBRT、無放療模式的OS 更好。 NCT02858869 研究評估了Pembrolizumab 同步聯(lián)合立體定向放射外科（SRS）治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性，患者中位OS 為32.8 個(gè)月，12 個(gè)月的局部控制率、 顱內(nèi)PFS、 顱外PFS 和OS率分別為95.7%、57.5%、43.6%和67.8%且無3 級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生， 進(jìn)而初步證實(shí)了Pembrolizumab 同步SRS 聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移安全有效。另一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究（NCT02978404）對Nivolumab聯(lián)合SRS 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行了評估，顱內(nèi)和顱外的中位PFS分別為5 個(gè)月和2.9 個(gè)月，中位OS 為14 個(gè)月，且患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評分在2～3 個(gè)月內(nèi)有顯著的改善， 因此Nivolumab 聯(lián)合SRS 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移安全有效，但顱外疾病的進(jìn)展至死可能是導(dǎo)致較短顱內(nèi)PFS 的原因。 因此，針對晚期NSCLC 患者放療聯(lián)合免疫治療的模式優(yōu)化仍是未來研究重點(diǎn),特別是劑量、順序、分割等。

于金明院士表示，放療技術(shù)的進(jìn)步促使肺癌局部控制率的提高，放療與免疫治療的聯(lián)合為肺癌患者帶來更多的治療選擇和更好的療效，但同時(shí)也帶來了更多的挑戰(zhàn)，尚未達(dá)到臨床療效的預(yù)期。 無論是早期、局部晚期、晚期NSCLC還是SCLC，放療新技術(shù)及放療聯(lián)合化療、靶向治療及免疫治療的新模式均開展了多項(xiàng)臨床研究，期待為肺癌患者帶來更多的生存獲益。

我國質(zhì)子放療躋身國際先進(jìn)水平

質(zhì)子重離子放療是目前國際公認(rèn)的腫瘤尖端放射治療技術(shù)，其對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“定向爆破”同時(shí)，能最大限度地保護(hù)腫瘤周圍正常組織，從而提高治療效果、降低毒副反應(yīng)。但在質(zhì)子重離子放療過程中，如果無法保證高劑量能量釋放峰（Bragg 峰）在腫瘤病灶的指定位置處釋放，偏移的能量峰可能對腫瘤周圍正常組織造成較大損傷。因此，對質(zhì)子重離子放療的精準(zhǔn)性評估必須量化考慮到“毫米級”水平。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科程競儀副主任醫(yī)師研究團(tuán)隊(duì)在臨床粒子放療精準(zhǔn)性評估方面取得重要進(jìn)展， 通過建立量化評估方法，證明了該院質(zhì)子放療的精準(zhǔn)性達(dá)到毫米級水平，填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域的空白。這一研究為后續(xù)評估重離子放療的精準(zhǔn)性奠定了基礎(chǔ)，國際雜志《腫瘤學(xué)前沿》（Frontiers in Oncology）日前發(fā)表了該研究論文報(bào)告。

程競儀帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用PET/CT設(shè)備采集質(zhì)子射線引發(fā)的感生放射性，在標(biāo)準(zhǔn)模體上建立并優(yōu)化了基于質(zhì)子重離子醫(yī)院筆形掃描束物理參數(shù)的量化評估方法-PETRV（Range Verification），并在國內(nèi)率先對14 例乳腺癌患者保乳術(shù)后在院接受質(zhì)子放療的精準(zhǔn)性進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示醫(yī)院質(zhì)子放療的照射誤差僅為3 毫米，從而通過生物體驗(yàn)證了醫(yī)院粒子放療的精準(zhǔn)性。研究團(tuán)隊(duì)還采用射野方向觀視（BEV）技術(shù)，開創(chuàng)性地將整個(gè)射野區(qū)域的照射誤差值可視化并以色階顯示，更加直觀地呈現(xiàn)了放療的精準(zhǔn)度。

上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院臨床技術(shù)委員會主任蔣國梁教授表示，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院成立近八年來，臨床放療和物理團(tuán)隊(duì)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)， 建立了62 項(xiàng)質(zhì)子重離子治療臨床標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范（SOP）和68 項(xiàng)放射治療計(jì)劃及實(shí)施SOP，確保了質(zhì)子重離子放療技術(shù)在患者治療中得到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、精準(zhǔn)化應(yīng)用；醫(yī)院發(fā)起并作為主編之一出版了全球首部質(zhì)子重離子治療指南性專著，為全球腫瘤質(zhì)子重離子放療領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的臨床及醫(yī)學(xué)物理實(shí)踐提供了實(shí)用性指導(dǎo)。

上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院是國內(nèi)首家同時(shí)擁有質(zhì)子和重離子兩種放療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，自2015年正式開業(yè)以來已累計(jì)治療出院患者4100 余例，臨床水平和能力已躋身全球同類質(zhì)子重離子放療機(jī)構(gòu)的先進(jìn)水平。醫(yī)院大力推進(jìn)質(zhì)子重離子系統(tǒng)設(shè)備輔助治療設(shè)施技術(shù)升級和創(chuàng)新應(yīng)用，建立了治療隨呼吸運(yùn)動腫瘤的控制技術(shù)，借助自主研發(fā)的旋轉(zhuǎn)治療床，完成了質(zhì)子重離子治療早期肺癌攻關(guān)，成為全球率先報(bào)道采用筆形掃描、重離子技術(shù)治療早期肺癌成果的粒子中心，實(shí)現(xiàn)國際粒子放療“零的突破”。應(yīng)用自主研發(fā)的等中心旋轉(zhuǎn)治療椅，成功開展全球首例坐姿重離子治療腫瘤患者。醫(yī)院目前啟動開展的放療精準(zhǔn)性量化評估，將進(jìn)一步完善質(zhì)子重離子放療的“中國經(jīng)驗(yàn)”， 助力尖端放療技術(shù)更好惠及廣大腫瘤患者。

“互聯(lián)網(wǎng)+ 放療”

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》《“十三五”全國人口健康信息化發(fā)展規(guī)劃》等文件均指出，要構(gòu)建“互聯(lián)網(wǎng)+健康醫(yī)療”服務(wù)新模式。 大力發(fā)展“互聯(lián)網(wǎng)+放療”“人工智能放療”和“共享放療”服務(wù)新模式，有利于提升我國醫(yī)院放療服務(wù)水平和放療從業(yè)人員的業(yè)務(wù)能力整體，促進(jìn)醫(yī)療技術(shù)和國際接軌和優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉到基層，有效緩解醫(yī)療資源分布不均等問題。

郎錦義教授認(rèn)為，腫瘤放射治療的終極目標(biāo)一直都沒有改變過，那就是用射線殺滅腫瘤并最大限度地保護(hù)正常器官。從過去的二維時(shí)代到三維時(shí)代再到人工智能時(shí)代，從過去的泛腫瘤治療到如今亞專業(yè)學(xué)科專用放療平臺（如頭頸放射外科專用平臺ZAP-X），從過去在X 線片上勾畫照射范圍到今天多模態(tài)影響的生物靶區(qū)勾畫，從過去的EPID 驗(yàn)證到現(xiàn)在已上市應(yīng)用的磁共振圖像引導(dǎo)放療……近百年來，放射治療技術(shù)發(fā)展日新月異，目前已進(jìn)入“放療3.0 時(shí)代”，這些迭代更新都使放射治療更精準(zhǔn)、更微創(chuàng)、更有效。而下一輪技術(shù)革命可能使放射治療進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代， 通過大數(shù)據(jù)找對“可治”之人， 是下一步精準(zhǔn)放射治療的方向。 未來的放療服務(wù)模式，將打破傳統(tǒng)放療服務(wù)模式對于地域、機(jī)構(gòu)、人員的限制，實(shí)現(xiàn)真正的開放、共享的同質(zhì)化放療。

由郎錦義教授牽頭的國家“十三五”重大項(xiàng)目—基于“互聯(lián)網(wǎng)+”的腫瘤放療新型服務(wù)模式—“精準(zhǔn)云放療” 系統(tǒng)開發(fā)及應(yīng)用研究，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)基于“互聯(lián)網(wǎng)+”和“精準(zhǔn)云放療”平臺之上的多學(xué)科遠(yuǎn)程會診，靶區(qū)勾畫，計(jì)劃審核技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了智能靶區(qū)勾畫和放療人工智能場景選擇，在線自適應(yīng)放療。 目前四川省腫瘤醫(yī)院已開始探索與高校共建醫(yī)工研究學(xué)院，由醫(yī)科提出問題，工科給出解決方法，最后再回到臨床應(yīng)用。利用醫(yī)工結(jié)合建立大數(shù)據(jù)共享模式和云平臺，將AI 賦能給自動靶區(qū)勾畫， 達(dá)到人腦機(jī)結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)放射治療的智能化、泛組化和集成化。 放射治療的適應(yīng)癥正在突破傳統(tǒng)疾病范圍，已經(jīng)有關(guān)于利用射線治療心臟病和新冠肺炎的報(bào)道。郎錦義教授認(rèn)為，后疫情時(shí)代，將區(qū)塊鏈理論和實(shí)踐引入到放療新型服務(wù)模式中，可以很大程度地提高執(zhí)行效率，達(dá)到智能共享。

郎錦義教授表示，放射治療的臨床需求非常大，而且很多惡性腫瘤已經(jīng)可以通過放射治療達(dá)到臨床治愈，此外，從過去標(biāo)準(zhǔn)劑量的常規(guī)放療到如今高劑量極速放療，放射治療時(shí)間也已經(jīng)縮短到了秒級，這樣不僅能殺滅腫瘤，還能最大限度地保護(hù)正常組織。隨著放射腫瘤學(xué)的發(fā)展，未來的放射治療將不只是單一的一種治療技術(shù)，而是各種技術(shù)和治療手段的綜合，包括光子放療與質(zhì)子放療的綜合，解剖影像與功能影像的綜合，放療與免疫治療的綜合，近距離治療與遠(yuǎn)距離治療的綜合等，未來更精準(zhǔn)的微束放療技術(shù)或可應(yīng)用在具有空間分割能力的質(zhì)子治療中，為患者帶來更多獲益。

郎錦義教授認(rèn)為，隨著對放射生物學(xué)認(rèn)識越來越深入以及放射物理技術(shù)的不斷進(jìn)步，更新穎的更先進(jìn)的放療技術(shù)如立體定向放射治療、劑量雕刻放療、非共面放療、六維治療床、人工智能放療必將借助于“互聯(lián)網(wǎng)+”和“共享放療”服務(wù)模式惠及廣大患者，助力實(shí)現(xiàn)健康中國。