關(guān) 馨 黃永輝 張賀軍 牛占岳 王 曄 寧 靜 丁士剛

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃腺癌和胃淋巴瘤是2種最常見的胃惡性腫瘤，發(fā)生和發(fā)展均與幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染有關(guān)，但胃淋巴瘤合并胃腺癌非常罕見[1]。本文報(bào)道1例胃原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastric-diffuselarge B-cell lymphoma，PG-DLBCL)IE A期(Ann Arbor分期)合并同時(shí)性早期胃癌且H.pylori陽性的診治經(jīng)過。

1 臨床資料

男，83歲，因“腹痛3個(gè)月”2019年3月就診。就診前3個(gè)月患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹隱痛，伴燒心、噯氣、腹脹。既往史無特殊，無吸煙、飲酒史。體格檢查無陽性體征。胃鏡檢查示胃體上部偏后壁至移行部大彎巨大潰瘍(圖1A)，賁門處未見明確病變(圖1B)，病理診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型，生發(fā)中心B細(xì)胞起源(Hans)，見圖1C,WS-。原位雜交結(jié)果：EBV-EBER(-)；免疫組化結(jié)果：CD19(+)，CD20(+)，PAX-5(+)，Ki-67(90%+)，C-MYC(50%+)，BCL2(30%+)，BCL6(+)，CK(上皮+)(圖1D～G)。2019年5月于血液科住院，LDH 151 U/L(我院正常值范圍120～250 U/L)，PET-CT示胃體大彎側(cè)局限性增厚，胃竇局限性放射性濃聚灶，符合淋巴瘤表現(xiàn)，全身淋巴結(jié)及其他系統(tǒng)未見累及。骨髓活檢示骨髓增殖功能正常，造血細(xì)胞三系均可見，未見明確淋巴瘤細(xì)胞累及。明確診斷為非霍奇金淋巴瘤，胃原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤IE A期，國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)評分為1分，低危型。根據(jù)NCCN淋巴瘤治療指南[2]，為患者制定6個(gè)周期R-CHOP化療方案(利妥昔單抗600 mg D0，環(huán)磷酰胺1 g D1，長春地辛4 mg D1，多柔比星20 mg D1，甲潑尼龍60 mg D1～5)。2019年5～7月患者R-CHOP方案化療3個(gè)療程后復(fù)查PET-CT示原胃體大彎側(cè)及胃竇局限代謝活躍灶消失，根據(jù)Lugano標(biāo)準(zhǔn)[3]，病灶完全緩解。

2019年7月復(fù)查胃鏡示賁門后壁側(cè)扁平白色結(jié)節(jié)(圖2A)，胃體至移行部多發(fā)白色瘢痕(圖2B)，病理提示輕度慢性炎，WS++(圖2C)，賁門后壁扁平白色結(jié)節(jié)高分化管狀腺癌(圖2D)，WS-。進(jìn)一步完善精查胃鏡，白光內(nèi)鏡下觀察賁門后壁直徑約0.6 cm大?、騜型病變，中央略凹陷，病變粗糙不平，黏膜發(fā)紅，局部有自發(fā)出血(圖3A)。聯(lián)動(dòng)成像(linked color imaging，LCI)技術(shù)見病變局部發(fā)紅(圖3B)。藍(lán)激光成像(blue laser imaging，BLI)觀察病變處呈深褐色，病變邊界清晰(圖3C)。BLI放大觀察見病變處白區(qū)不明顯，微結(jié)構(gòu)消失，周邊微結(jié)構(gòu)擴(kuò)大，大小不均勻。微血管呈網(wǎng)格狀，分布紊亂，血管稍不規(guī)則迂曲，符合早期胃癌表現(xiàn)(圖3D)。根據(jù)形態(tài)特點(diǎn)，考慮病變局限于黏膜層，與前次病理結(jié)果相符，根據(jù)日本早期胃癌內(nèi)鏡切除指南[4]，病變符合內(nèi)鏡下治療適應(yīng)證。2019年8月行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，術(shù)后病理示賁門下Ⅱb型黏膜內(nèi)高分化管狀腺癌，完全切除，背景黏膜呈重度慢性萎縮性胃炎伴腸化，輕度異型增生，灶性輕至中度異型增生(圖3E，F(xiàn))，免疫組化結(jié)果示H.pylori(+)。2019年9月四聯(lián)(阿莫西林1 g bid，克拉霉素0.5 g bid，枸櫞酸鉍鉀220 mg bid，埃索美拉唑20 mg bid)根除H.pylori治療2周，復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)陰性。此后患者繼續(xù)按計(jì)劃接受3個(gè)周期R-CHOP化療方案。

2019年11月(ESD術(shù)后3個(gè)月)復(fù)查胃鏡示賁門后壁術(shù)后潰瘍形成，胃體至移行部多發(fā)白色瘢痕(圖4A，B)，病理示賁門下小彎黏膜慢性炎(輕度活動(dòng))伴腸化，WS-(圖4C)。同期復(fù)查PET-CT未見淋巴瘤復(fù)發(fā)。分別于2020年1月、2021年11月復(fù)查胃鏡均提示胃體多發(fā)瘢痕形成，ESD術(shù)后瘢痕形成，組織病理學(xué)提示黏膜呈慢性萎縮性胃炎伴腸化，WS-，未見胃癌和 PG-DLBCL復(fù)發(fā)。

H.pylori根除前后炎癥因子白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)在胃黏膜中的浸潤情況見圖5，H.pylori根除后IL-6，IL-8在胃黏膜中浸潤明顯減少。

2 討論

原發(fā)性胃淋巴瘤是最常見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，PG-DLBCL是其中一種常見類型[5-7]。胃淋巴瘤的臨床癥狀是非特異的，55%～60%的體格檢查并無陽性體征[8]，組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。PG-DLBCL與H.pylori感染相關(guān)，根除H.pylori對于早期H.pylori陽性的DLBCL有效[9]。70%～90%的PG-DLBCL在診斷時(shí)為早期[10]，IPI評分通常為0～1分。雖然大多數(shù)PG-DLBCL的預(yù)后良好，但仍要警惕同時(shí)或異時(shí)癌發(fā)生的可能性。

多原發(fā)癌(multiple primary carcinoma，MPC)的概念是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2種及2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，2種癌的診斷間隔時(shí)間在6個(gè)月以內(nèi)稱為同時(shí)癌，大于6個(gè)月稱為異時(shí)癌，異時(shí)癌較同時(shí)癌多見[11，12]。原發(fā)性胃淋巴瘤合并同時(shí)性胃腺癌非常罕見，多為個(gè)案報(bào)道。一項(xiàng)回顧性研究納入1952～2006年胃淋巴瘤合并胃癌57例，66.7%(38/57)的患者為早期胃癌，且診斷時(shí)淋巴瘤病灶均明顯大于腺癌[13],提示淋巴瘤可能在胃腺癌之前發(fā)生，胃淋巴瘤可能會(huì)增加胃腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本例在確診胃體PG-DLBCL 3個(gè)月后再次發(fā)現(xiàn)賁門同時(shí)性早期胃腺癌，提示對于明確診斷原發(fā)性胃淋巴瘤的病人，應(yīng)當(dāng)重視短期內(nèi)胃鏡隨訪，并在隨訪過程中充分評估早期胃癌。

在胃淋巴瘤合并胃癌的患者中，H.pylori感染發(fā)生率比單獨(dú)胃癌或淋巴瘤更高[12]，且H.pylori在東方地區(qū)的感染率高于西方地區(qū)，在早期胃癌中的感染率高于進(jìn)展期胃癌[13]。本例首次胃鏡時(shí)經(jīng)WS染色檢測H.pylori為陰性，復(fù)查胃鏡時(shí)再次WS染色檢測H.pylori為陽性。綜合考慮，初次檢測H.pylori為假陰性的結(jié)果可能性大，原因可能與H.pylori僅在局部胃黏膜定植，內(nèi)鏡活檢的取材部位無H.pylori定植有關(guān)。因此，鑒于H.pylori在胃癌和胃淋巴瘤中的高感染率，對于明確診斷為胃淋巴瘤或早期胃癌的患者，若組織病理學(xué)H.pylori陰性，繼續(xù)完善13C呼氣試驗(yàn)或糞便H.pylori抗原檢測，可能有助于降低H.pylori的漏診率。

H.pylori感染胃黏膜后，其毒力因子細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白 A可通過Ⅳ型分泌系統(tǒng)促進(jìn)IL-6、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生，激活介導(dǎo)炎癥和癌變的關(guān)鍵通路——NF-кB通路[14，15]。本病例根除H.pylori后胃黏膜中IL-6與IL-8的浸潤明顯減少，說明H.pylori感染后導(dǎo)致的黏膜炎癥反應(yīng)是胃癌、胃淋巴瘤形成的基礎(chǔ)。我們既往利用動(dòng)物模型證明高表達(dá)硫氧還蛋白-1(thioredoxin-1，Trx-1)的H.pylori致病性更強(qiáng)，且H.pyloriTrx1在胃癌病人黏膜組織中的表達(dá)顯著高于胃炎病人。通過這個(gè)病例，我們可以進(jìn)一步探究在H.pylori感染的胃淋巴瘤合并胃癌的黏膜組織中H.pyloriTrx-1的表達(dá)情況。

胃淋巴瘤合并胃腺癌除H.pylori感染外，針對胃淋巴瘤進(jìn)行的化療和放療造成的胃黏膜損傷[13]可能也會(huì)促進(jìn)胃癌的發(fā)生。此外，淋巴瘤細(xì)胞對胃腺體的浸潤和破壞，使胃黏膜逐漸演變?yōu)槟c上皮化生和異型增生等胃癌前病變，同樣需要關(guān)注[16]。本例存在胃黏膜腸化生及異型增生，需要定期隨訪和胃鏡監(jiān)測，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異時(shí)性胃癌。

綜上所述，確診原發(fā)性胃淋巴瘤并治療的患者，建議短期內(nèi)復(fù)查胃鏡，并定期隨訪，以免漏診同時(shí)性癌。此外，還需規(guī)律復(fù)查胃鏡，監(jiān)測癌前病變的發(fā)生與進(jìn)展[17]，以早期發(fā)現(xiàn)異時(shí)性癌。本例為高齡患者，診斷胃淋巴瘤、胃腺癌及時(shí)，通過化療使胃淋巴瘤完全緩解，同時(shí)完成ESD治療胃腺癌，治療效果良好，避免創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多的手術(shù)治療。隨訪結(jié)果顯示預(yù)后較好，充分體現(xiàn)出早期診斷和治療以及定期隨訪的重要性。此外，充分評估H.pylori感染，減少假陰性結(jié)果，可能有助于取得更好的療效和預(yù)后。