馬成才， 周 英， 許天齊， 吳 賓， 宋立強(qiáng)， 張 艱

1.西安市第八醫(yī)院 感染科，陜西 西安 710049；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710061

免疫檢查點(diǎn)抑制劑極大地改變了非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療模式[1]。炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫抑制等多個方面發(fā)揮著重要作用[2]。有研究表明，許多與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，如基線水平的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與NSCLC免疫治療的不良預(yù)后相關(guān)[3-6]。除了基線NLR對預(yù)后具有預(yù)測價值，在晚期癌癥患者后續(xù)治療中動態(tài)監(jiān)測的NLR也具有一定的預(yù)測價值[7-8]。筆者團(tuán)隊在先前研究中提出了肺癌免疫治療預(yù)測指標(biāo)(lung cancer immunotherapy predictive index，IOPI)，高風(fēng)險IOPI患者疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險顯著高于低風(fēng)險IOPI患者，無進(jìn)展生存期和1年的生存率低于低風(fēng)險IOPI組[9]。但NLR、LDH及IOPI在后續(xù)治療中的動態(tài)變化是否也具有同樣的預(yù)測價值尚不清楚。本研究旨在探討免疫治療6周后的NLR、LDH及IOPI對NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2018年1月至2019年7月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院及唐都醫(yī)院收治的接受程序性死亡受體(programmed cell death protein,PD)-1抑制劑治療的88例NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為NSCLC；(3)使用PD-1抑制劑治療超過2個周期；(4)根據(jù)實體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)[10]對病灶至少進(jìn)行一次評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他癌癥或伴發(fā)其他癌癥者；(2)治療前有持續(xù)非癌癥相關(guān)炎癥、免疫性疾病、終末期肝病或血液病者；(3)對免疫治療過敏或不耐受者。根據(jù)免疫治療6周后的NLR≥3.4和LDH≥185 IU/L將患者分為IOPI低風(fēng)險組(0或1個因素，n=53)與IOPI高風(fēng)險組(2個因素，n=35)[9]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集電子病例系統(tǒng)中NSCLC患者免疫治療前的一般資料，癌癥類型，臨床分期，PD-L1表達(dá)狀態(tài)，免疫治療線數(shù)等。收集免疫治療前基線水平和免疫治療6周后的血液學(xué)指標(biāo)：白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)和LDH。隨訪截至2020年7月。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 每6周根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行一次疾病評估：完全緩解，所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解，靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定，靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)完全緩解，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展，靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者男性、吸煙史、癌癥類型、PD-L1表達(dá)狀態(tài)、臨床分期、免疫治療線數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者年齡、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對值、NLR、LDH比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療6周后臨床療效比較 IOPI低風(fēng)險組客觀緩解率為41.5%(22/53)，與IOPI高風(fēng)險組的31.4%(11/35)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IOPI低風(fēng)險組疾病控制率為96.2%(51/53)，高于IOPI高風(fēng)險組的54.3%(19/35)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療6周后臨床療效比較/例(百分率/%)

2.3 生存曲線分析 NLR<3.4組無進(jìn)展生存期、總生存期高于NLR≥3.4組；LDH<185 IU/L組無進(jìn)展生存期、總生存期高于LDH≥185 IU/L組；IOPI低風(fēng)險組無進(jìn)展生存期、總生存期高于IOPI高風(fēng)險組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

2.4 Cox風(fēng)險比例回歸模型分析 Cox風(fēng)險比例回歸模型分析結(jié)果顯示，LDH≥185 IU/L、IOPI高風(fēng)險是影響患者無進(jìn)展生存期及總生存期的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表3、表4。

表3 影響無進(jìn)展生存期的Cox風(fēng)險比例回歸模型分析

表4 影響總生存期的Cox風(fēng)險比例回歸模型分析

3 討論

炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，外周促炎狀態(tài)與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)，而炎癥也會影響宿主的免疫反應(yīng)，干擾免疫治療效果[11-12]。許多基線水平的血液學(xué)參數(shù)可作為癌癥患者潛在的炎癥相關(guān)預(yù)測指標(biāo)，如升高的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞、血小板、LDH，以及低蛋白血癥等[4-6，13]。有研究發(fā)現(xiàn)，在晚期癌癥患者后續(xù)治療中動態(tài)監(jiān)測NLR對預(yù)后也具有預(yù)測價值[7-8]，晚期NSCLC患者接受免疫治療6周或12周后，NLR較低者無進(jìn)展生存期明顯延長[7，14]。這表明，動態(tài)監(jiān)測炎性指標(biāo)能夠較好地預(yù)測NSCLC免疫治療療效。

本研究結(jié)果顯示，NSCLC患者免疫治療6周后LDH≥185 IU/L及IOPI高風(fēng)險患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險與死亡風(fēng)險較高；生存分析結(jié)果顯示，NLR≥3.4組、LDH≥185 IU/L組及IOPI高風(fēng)險組的無進(jìn)展生存期、總生存期分別低于NLR<3.4組、LDH<185 IU/L組及IOPI低風(fēng)險組(P值均<0.05)。NLR為中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率，中性粒細(xì)胞作為一種炎癥反應(yīng)細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移階段發(fā)揮了重要的作用[15]，而淋巴細(xì)胞的減少會削弱免疫治療的作用[16]。有研究證實，在肺癌免疫治療中，高NLR與較差的總生存期和無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)[17]。但本研究未發(fā)現(xiàn)治療后的NLR與無進(jìn)展生存期和總生存期的相關(guān)性，這可能需要更大的樣本進(jìn)一步驗證治療后NLR的預(yù)測價值。

本研究聯(lián)合NLR和LDH組成IOPI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險IOPI與NSCLC免疫治療不良預(yù)后相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在有氧條件下，癌細(xì)胞為滿足快速增長和增殖的需求，消耗高水平的葡萄糖，導(dǎo)致乳酸產(chǎn)量增加，這一過程被稱為Warburg效應(yīng)，是由代謝酶LDH催化的[18-19]?；€高水平的LDH與較短的總生存期和無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)[20]。Mezquita等[21]研究發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療的NSCLC患者中，LDH≥正常值上限與較差的無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，NSCLC患者免疫治療6周后的NLR、LDH及IOPI對免疫治療預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，在NSCLC患者后續(xù)免疫治療中動態(tài)監(jiān)測NLR、LDH、IOPI的變化可能有助于早期預(yù)測患者對免疫治療的反應(yīng)及預(yù)后。本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用多中心回顧性研究，結(jié)果容易產(chǎn)生偏倚；其次，部分患者PD-L1的表達(dá)狀態(tài)未知，而已知狀態(tài)的部分患者檢測方法也未知。