楊宗塊， 梁 平

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310003；2.浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，浙江 杭州 310029

2020年，腫瘤新發(fā)病例1 930萬(wàn)，死亡病例達(dá)1 000萬(wàn)[1]。雖然發(fā)病率逐年增加，但隨著腫瘤治療方案的改進(jìn)，患者生存情況得到較大改善?？鼓[瘤藥物存在脫靶效應(yīng)，主要不良反應(yīng)之一為心臟毒性。心臟毒性限制著抗腫瘤治療中藥物的使用劑量與療程，影響腫瘤患者的預(yù)后。本文將抗腫瘤藥物歸為傳統(tǒng)化學(xué)療法藥物與新型抗腫瘤藥物，分別闡述其心臟毒性與相關(guān)機(jī)制。

1 傳統(tǒng)化學(xué)療法藥物

1.1 蒽環(huán)類(lèi)藥物 蒽環(huán)類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于兒童及成人腫瘤的治療中，包括白血病、淋巴瘤、肉瘤、乳腺癌等。蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性呈現(xiàn)出劑量依賴性。以多柔比星為例，當(dāng)劑量達(dá)到400、550、700 mg/m2時(shí)，分別會(huì)造成3.5%、7.0%～16.0%、18.0%～48.0%患者出現(xiàn)充血性心力衰竭[2]。如果發(fā)展為心力衰竭，通常是不可逆的，但及早發(fā)現(xiàn)并治療，患者心功能的恢復(fù)情況較好[2]。蒽環(huán)類(lèi)藥物的累積劑量是心臟毒性最主要的決定因素，而女性、高齡或低齡、腎衰竭、鐵超載、放射治療史、與其他化學(xué)療法藥物或靶向藥物聯(lián)用以及既往存在心臟疾病或動(dòng)脈高壓等，也會(huì)增加患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的敏感性[3]。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起心臟毒性可能的機(jī)制較多，其中氧化應(yīng)激與凋亡介導(dǎo)的心肌細(xì)胞丟失為主要原因。蒽環(huán)類(lèi)藥物主要通過(guò)4種方式促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生[2]：一是醌基團(tuán)一氧化氮合酶，黃素酶，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等氧化還原酶作用下，發(fā)生氧化還原循環(huán)，促進(jìn)ROS增加；二是增加線粒體內(nèi)鐵累積，促進(jìn)ROS產(chǎn)生，同時(shí)多柔比星-亞鐵離子復(fù)合物誘導(dǎo)線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體依賴性鐵死亡[4]；三是結(jié)合線粒體內(nèi)膜的心磷脂，促進(jìn)ROS形成；四是抑制心肌中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ(topoisomerase Ⅱβ，Top2β)引起ROS增加。此外，Top2β抑制會(huì)引起DNA損傷，激活p53凋亡通路[5]。線粒體功能受損、鐵調(diào)節(jié)蛋白紊亂、鈣穩(wěn)態(tài)破壞、一氧化氮和炎癥介質(zhì)釋放以及細(xì)胞凋亡均參與蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性[2]。

1.2 烷化劑 烷化劑可與DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子形成共價(jià)連接，與DNA的作用是其抗腫瘤的核心機(jī)制。在各種烷化劑中，環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺最易引起心臟毒性。最嚴(yán)重的心臟毒性表現(xiàn)為出血壞死性心包心肌炎。當(dāng)環(huán)磷酰胺劑量達(dá)到170～180 mg/kg，治療周期為4～7 d時(shí)，22%患者出現(xiàn)急性心臟毒性，并有11%患者發(fā)展為致死性的心臟毒性[6]。當(dāng)治療劑量達(dá)200 mg/kg，治療周期4 d時(shí)，25%患者出現(xiàn)心臟毒性[6]。環(huán)磷酰胺經(jīng)肝代謝產(chǎn)生各種代謝物，其中，丙烯醛的心臟毒性較大，會(huì)對(duì)心肌、心臟成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞造成損害。環(huán)磷酰胺治療后，心臟脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1下調(diào)，使脂肪酸從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體減少，游離脂肪酸和毒性中間代謝產(chǎn)物在細(xì)胞質(zhì)中累積，并減少三磷酸腺苷產(chǎn)生，引起鈉鈣泵功能障礙，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，誘發(fā)細(xì)胞自噬、炎癥、氧化應(yīng)激以及心肌收縮功能障礙。

1.3 抗代謝藥物

1.3.1 嘧啶類(lèi)抗代謝藥物 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)與卡培他濱是應(yīng)用較多的兩種嘧啶類(lèi)抗代謝藥物，廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，如結(jié)腸癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤。有研究報(bào)道，5-FU與卡培他濱心臟毒性被嚴(yán)重低估，5-FU引起的冠狀動(dòng)脈痙攣和內(nèi)皮損傷是其心臟毒性的關(guān)鍵過(guò)程[7]。內(nèi)皮損傷將激活內(nèi)皮與心肌的自噬與凋亡通路，可促使循環(huán)中內(nèi)皮素-1、尾加壓素-2等促血管收縮因子水平升高[8]。當(dāng)內(nèi)皮損傷伴隨血小板和纖維蛋白的積累，最終甚至?xí)?dǎo)致血栓形成。此外，5-FU治療后心肌氧化應(yīng)激增強(qiáng)，谷胱甘肽水平下降，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，心肌耗氧量增加[8]。

1.3.2 嘌呤類(lèi)抗代謝藥物 氯法拉濱是第二代嘌呤核苷酸類(lèi)似物，最初用于治療難治性復(fù)發(fā)性急性白血病，隨后被納入急性白血病患者的一線治療方案。氯法拉濱在治療兒童急性淋巴性白血病患者時(shí)，27%出現(xiàn)左心室功能不全，但大部分的左心室功能不全是臨時(shí)性的[9]。

2 新型抗腫瘤藥物

2.1 單克隆抗體藥物

2.1.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是第一種人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)靶向抑制劑。15%～20%乳腺癌患者中存在HER2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的情況，曲妥珠單抗可以顯著改善患者生存情況[10]。接受曲妥珠單抗治療后，7.5%患者出現(xiàn)左心室功能不全，1.9%患者發(fā)展為心力衰竭[10]。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)心臟毒性概率逐漸增大[11]。大部分出現(xiàn)心功能不全的患者在停藥4～6周后，心功能不全得到改善，并且癥狀改善后，可以重新接受治療[12]。HER2信號(hào)通路在心臟發(fā)生發(fā)展以及維持正常心臟結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著重要作用[10]。一般認(rèn)為，曲妥珠單抗心臟毒性是由阻斷HER2信號(hào)通路引起。在生理情況下，HER2下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B，絲裂原活化蛋白激酶及JAK-STAT信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)心肌穩(wěn)態(tài)、能量代謝、肌絲發(fā)育，細(xì)胞存活等作用[10]。HER2通路受阻在一定程度上還會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)ROS的清除。在小鼠模型中，HER2基因敲除導(dǎo)致自發(fā)性擴(kuò)張型心肌病[13]。在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞(human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CMs)中，曲妥珠單抗減少心肌細(xì)胞的糖攝取，抑制線粒體功能，并且心肌收縮力和鈣調(diào)控也受到影響[14]。因此，曲妥珠單抗不直接損傷心肌細(xì)胞，而是通過(guò)阻礙這一重要的信號(hào)通路影響心肌能量代謝及穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致心功能不全。

2.1.2 貝伐單抗 貝伐單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)通路抑制劑，可以結(jié)合循環(huán)中可溶性VEGF-A，從而抑制腫瘤內(nèi)血管生成，可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的治療[15]。在治療期間，貝伐單抗心血管毒性不可忽視，27%患者出現(xiàn)高血壓表現(xiàn)，1%患者出現(xiàn)充血性心力衰竭，動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高。停藥后，60%～80%患者的心臟毒性可以逆轉(zhuǎn)[16]。貝伐單抗心臟毒性是由阻斷VEGF信號(hào)引起[16]。VEGF可以通過(guò)VEGF受體激活內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF信號(hào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，增強(qiáng)心臟微血管可塑性。抑制VEGF信號(hào)通路后，可塑性受到影響，進(jìn)而使心肌在缺血缺氧時(shí)出現(xiàn)與血管網(wǎng)密度不相適應(yīng)的肥大，引起病理狀態(tài)。有研究提示，貝伐單抗導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路抑制，進(jìn)而引起心臟毒性[17]。

2.2 小分子蛋白激酶抑制劑

2.2.1 斷裂點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病病毒酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼是一種小分子抑制劑，靶向抑制斷裂點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病病毒融合蛋白的酪氨酸激酶活性。在慢性骨髓性白血病治療中，伊馬替尼能使70%以上患者達(dá)到完全緩解[18]。雖然，伊馬替尼也會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生毒性，但臨床上少見(jiàn)，只有0.2%～0.4%患者出現(xiàn)心力衰竭[19]。伊馬替尼心臟毒性的標(biāo)志是線粒體功能障礙。有研究表明，伊馬替尼促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致低級(jí)別ROS生成，從而激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，隨后JNK易位到線粒體支架Sab上，引起病理變化，導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡[20]。在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼引起心肌細(xì)胞存活的重要轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4下調(diào)[21]。

2.2.2 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 蘇尼替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，可以用來(lái)治療腎細(xì)胞癌和對(duì)伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤。蘇尼替尼通過(guò)抑制血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制血管生成和腫瘤增殖，從而達(dá)到抗腫瘤作用。相比于伊馬替尼，蘇尼替尼的心臟毒性更加廣泛，約30%患者出現(xiàn)心臟毒性，其中，嚴(yán)重心血管事件達(dá)到10%[22]。在心臟中，蘇尼替尼對(duì)PDGF和VEGF受體酪氨酸激酶的抑制導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，進(jìn)而影響到心肌穩(wěn)態(tài)[22]。蘇尼替尼抑制腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)活性，引起線粒體膜電位丟失以及結(jié)構(gòu)異常，心肌內(nèi)三磷酸腺苷水平下降，導(dǎo)致心臟對(duì)收縮壓超載適應(yīng)的失代償，引起心功能障礙[22]。

2.3 蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體可以降解細(xì)胞內(nèi)損壞或錯(cuò)誤折疊的多肽，并且作為真核蛋白組調(diào)節(jié)器，降解許多調(diào)節(jié)蛋白。蛋白酶體抑制劑是用來(lái)治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的一種新型藥物。其中，卡非佐米心臟毒性較高，4%～14%患者發(fā)展為心力衰竭，12%～22%患者發(fā)展為高血壓，而心律失常(2%)和缺血事件(2%)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。臨床癥狀主要發(fā)生在治療早期，與累積劑量并無(wú)明確的關(guān)系[23]。心肌中蛋白酶體活性較其他組織中高，卡非佐米會(huì)在心臟中積聚并導(dǎo)致心肌蛋白酶體強(qiáng)烈抑制[23]。心肌蛋白酶體受到抑制后，損傷肌節(jié)蛋白清除受阻，泛素化蛋白異常積累，依次形成更高階蛋白質(zhì)聚集物，產(chǎn)生不溶性包涵體，致使細(xì)胞損傷，最終引起caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。在蛋白酶體抑制劑治療后的心臟組織中，可以檢測(cè)到p53、Bcl2關(guān)聯(lián)X蛋白(Bcl2-associated X protein，Bax)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子升高，抑制p53及Bax后，蛋白酶體抑制劑相關(guān)的凋亡得到緩解[24]。蛋白酶體抑制劑導(dǎo)致的凋亡是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和CHOP通路激活引起的?？ǚ亲裘滓餐ㄟ^(guò)抑制AMPK-α磷酸化和自噬相關(guān)蛋白來(lái)誘導(dǎo)心臟毒性，而二甲雙胍可以激活A(yù)MPK，緩解其心臟毒性[25]。除直接作用于心肌外，蛋白酶體抑制劑也影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)通路，導(dǎo)致血管收縮，血管痙攣增加，降低對(duì)血管擴(kuò)張劑的敏感性，從而間接影響心臟功能[23]。

3 討論

抗腫瘤藥物的心臟毒性源于其脫靶效應(yīng)。通常認(rèn)為，傳統(tǒng)化療藥物會(huì)造成心肌細(xì)胞丟失，繼而導(dǎo)致不可逆的心臟損害，并且這種心臟損害呈現(xiàn)出藥物劑量依賴性。最為典型的為蒽環(huán)類(lèi)藥物，即使在停藥后，患者也可能出現(xiàn)慢性擴(kuò)張性心肌病。而單抗類(lèi)藥物或小分子激酶抑制劑影響細(xì)胞信號(hào)通路，繼而損害心臟能量代謝和損傷耐受能力。當(dāng)蒽環(huán)類(lèi)藥物與曲妥珠單抗聯(lián)用時(shí)，心臟毒性出現(xiàn)顯著增強(qiáng)[3]。

近年來(lái)，hiPSC-CMs得到較大發(fā)展，已經(jīng)被用于抗腫瘤藥物心臟毒性研究。在藥物研發(fā)及心臟毒性機(jī)制的探索上，hiPSC-CMs能夠同時(shí)對(duì)多種抗腫瘤藥物的心臟毒性進(jìn)行高通量篩選。與嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞相比，hiPSC-CMs更能代表人類(lèi)心肌細(xì)胞的表型特征，包括更典型的離子通道表達(dá)、心率、收縮性和肌絲組成[26]?；颊咛禺愋詇iPSC-CMs在一定程度上可以反映出個(gè)體對(duì)抗腫瘤藥物心臟毒性的易感性，利用hiPSC-CMs預(yù)測(cè)患者腫瘤治療時(shí)的心臟毒性有助于促使腫瘤治療模式向精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)。

綜上所述，抗腫瘤藥物在改善患者生存情況的同時(shí)，其心臟毒性的問(wèn)題愈發(fā)突出。在探索機(jī)制的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮如何規(guī)避藥物的心臟毒性，使腫瘤治療不再因心臟毒性的問(wèn)題而停滯不前。