王 暢， 房 詠， 周 潔， 徐 瑩， 任 雪， 姜 曈， 閻 英

1.錦州醫(yī)科大學(xué) 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110016；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 放射治療科，遼寧 沈陽 110016

目前,初診非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者中約20%為早期，約25%為局部晚期，約55%已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。放療作為治療肺癌的主要方法之一，為了在早期預(yù)測放療療效，尋找有效的預(yù)測指標(biāo)來指導(dǎo)治療和評估預(yù)后尤為重要。血紅蛋白(hemoglobin，HB)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞比值等指標(biāo)易常規(guī)獲取且經(jīng)濟實用，并能夠有效預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后，是近年來研究的熱點[3-5]。HB與RDW的比值(hemoglobin-to-red blood cell distribution width ratio，HRR)與多種實體器官腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性，如頭頸部腫瘤、胃癌、小細(xì)胞肺癌等[6-9]，但有關(guān)HRR與肺癌放療療效和預(yù)后的研究鮮有報道。本研究旨在探討放療前HRR對Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的預(yù)后價值?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放射治療科自2014年1月至2019年6月收治的接受放療的186例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)證實為NSCLC；首次接受并完成放療；東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分為0～2分；放療前1周內(nèi)接受血常規(guī)檢查，并計算得出HRR。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤病史者；合并基礎(chǔ)肝、腎、心臟疾病；合并血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病；曾接受長期激素治療；在采集血液樣本前感染。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均采用6 MV直線加速器X線進(jìn)行胸部放療。通過CT模擬機定位，CT圖像傳輸至放射治療計劃系統(tǒng)后，進(jìn)行腫瘤靶區(qū)勾畫，處方劑量為50～69 Gy,分20～33次，單次劑量為1.8～3.0 Gy，1次/d，5次/周。靶區(qū)處方劑量應(yīng)給在計劃靶區(qū)上，并至少包括95%的計劃靶區(qū)，其他正常器官限量在可接受范圍內(nèi)。主要化療方案為以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合依托泊苷/多西他賽/培美曲塞/紫杉醇的方案?；熤芷跒?～6個周期(中位數(shù)為4個周期)?；煏r間間隔為3～4周，劑量均在標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定HRR的最佳界值，并根據(jù)最佳界值將患者分為低HRR組(HRR≤1.037)與高HRR組(HRR>1.037)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn) 所有患者的隨訪信息通過住院期間檢查、門診復(fù)查及電話隨訪獲得，隨訪截止時間為2020年9月。觀察并記錄兩組患者的生存情況，包括近期和遠(yuǎn)期療效。近期療效評價遵循RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[10]：完全緩解(complete response，CR)，肺內(nèi)所有病灶消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)，與基線病灶相比，靶病灶最長徑之和至少縮小30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，靶病灶與基線病灶相比病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，靶病灶與基線病灶相比其長徑總和增加超過20%或出現(xiàn)一個或多個新發(fā)病灶。遠(yuǎn)期療效觀察兩組患者總生存期(overall survival，OS)與無進(jìn)展生存期 (progression-free survival，PFS)。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 截至2020年9月，患者中位OS為21.3(95%可信區(qū)間18.1～24.6)個月，中位PFS為8.7(95%可信區(qū)間6.8～10.6)個月。1、3、5年存活率分別為69.4%(129/186)、28.0%(52/186)、19.4%(36/186)，1、3、5年無進(jìn)展存活率分別為42.5%(79/186)、18.8%(35/186)、14.5%(27/186)。

2.2 放療前HRR與腫瘤進(jìn)展關(guān)系 ROC曲線最佳界值為1.037，見圖1。根據(jù)HRR最佳界值將患者分為低HRR組(HRR≤1.037，n=144)與高HRR組(HRR>1.037，n=42)。

圖1 放療前HRR與腫瘤進(jìn)展關(guān)系ROC曲線

2.3 放療前HRR與臨床病理特征關(guān)系ROC曲線 兩組患者性別、T分期、治療方式、放療結(jié)束后4周近期療效、放療前HB、放療前RDW比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者年齡、放療劑量、吸煙、腫瘤原發(fā)位置、病理類型、N分期、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 放療前HRR與臨床病理特征關(guān)系/例(百分率/%)

2.4 兩組患者OS、PFS比較 高HRR組的OS、PFS均長于低HRR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖2～3。

圖2 低HRR組和高HRR組OS曲線

圖3 低HRR組與高HRR組PFS曲線

2.5 單因素及多因素Cox 回歸分析 單因素分析顯示：T分期、N分期、臨床分期、放療前HB、RDW、HRR均與患者的OS有關(guān)(P<0.05)；T分期、N分期、臨床分期、治療方式、HB、RDW、HRR均與患者的PFS有關(guān)(P<0.05)。多因素Cox 回歸分析顯示：臨床分期、放療前HRR為OS和PFS的獨立預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者OS和PFS多因素Cox回歸分析

3 討論

肺癌為目前全球發(fā)病率與病死率較高的惡性腫瘤之一，每年約有超過160萬死亡患者，給患者帶來嚴(yán)重的生命健康威脅及經(jīng)濟壓力[11-13]。近年來，放療在治療肺癌方面取得顯著進(jìn)展，但晚期患者存活率仍然較低，因此，我們需要有效的預(yù)測指標(biāo)來指導(dǎo)個體化治療，改善患者預(yù)后。癌癥相關(guān)性貧血是一個與癌癥的營養(yǎng)、代謝和免疫成分有關(guān)的多因素綜合征，與癌癥的進(jìn)展及嚴(yán)重程度均相關(guān)[14]。貧血導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后較差的可能原因為HB是紅細(xì)胞內(nèi)攜帶氧氣的主要分子，其濃度降低導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺氧，通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，刺激腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤血管生成，并可能通過提升腫瘤細(xì)胞對放療和化療的抗性，降低治療效果，從而導(dǎo)致癌癥進(jìn)展及患者OS縮短[15-16]。另外，腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6與腫瘤壞死因子-α等，通過誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞處于低增殖狀態(tài)，導(dǎo)致其分化和增殖不足，造成促紅細(xì)胞生成素生成減少，從而使得HB水平降低[17-18]。

RDW對于預(yù)測腫瘤患者預(yù)后不良的潛在機制尚未明確，可能與全身炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，RDW與多種炎癥標(biāo)志物密切相關(guān)，如C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等[21-22]。炎癥通過影響鐵代謝，抑制促紅細(xì)胞生成素的合成，或通過縮短紅細(xì)胞存活時間，削弱紅細(xì)胞成熟度，改變紅細(xì)胞循環(huán)半衰期和紅細(xì)胞膜變形性，導(dǎo)致大量未成熟紅細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周血液循環(huán)，這一現(xiàn)象導(dǎo)致參與外周血液循環(huán)反應(yīng)的紅細(xì)胞大小發(fā)生變化，造成RDW水平升高[23-25]。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展會使人體進(jìn)入惡病質(zhì)狀態(tài)，以鐵、葉酸和維生素B12缺乏為特征，進(jìn)而影響體內(nèi)RDW的水平[26]。

本研究結(jié)果顯示，高HRR組的 OS、PFS均長于低HRR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這表明，兩組患者預(yù)后相差較大，高水平的HRR生存預(yù)后較好。本研究結(jié)果顯示，單因素分析顯示：T分期、N分期、臨床分期、HB、RDW、HRR均與患者的OS有關(guān)(P<0.05)；T分期、N分期、臨床分期、治療方式、HB、RDW、HRR均與患者的PFS有關(guān)(P<0.05)。多因素分析結(jié)顯示：放療前HRR為OS和PFS的獨立預(yù)后因素(P<0.05)。以上結(jié)果表明，HRR可作為評估NSCLC患者預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)，對指導(dǎo)患者個體化治療具有重要臨床意義。

綜上所述，與HB和RDW相比，HRR可以最大限度地減少潛在的偏差，更客觀地反映營養(yǎng)狀態(tài)，在預(yù)測肺癌患者的OS和PFS方面具有更好的預(yù)后價值。但本研究樣本量相對較小，容易導(dǎo)致選擇偏差，未來還需要進(jìn)行更多的前瞻性研究，進(jìn)一步驗證HRR的預(yù)后價值。