鄭子恢，張白歌，張碧華，原 涵，馬 琳，李文英，張亞同，金鵬飛

[北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730]

蕁麻疹是一種常見的局部水腫反應(yīng)，由于黏膜、皮膚通透性增高及小血管擴張所致，不同大小的隆起性皮損伴刺癢為臨床主要表現(xiàn)，有20%的患者同時患有血管神經(jīng)性水腫[1-2]。風(fēng)團發(fā)作持續(xù)時間超過42 d為慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)[3]，對CU患者的睡眠和心境造成嚴重的影響，病情嚴重時，抑郁情緒由此可能發(fā)生[4]。蕁麻疹的致病因素多樣，根據(jù)來源差異分為內(nèi)源性和外源性[5-6]，一般外源性因素造成急性蕁麻疹，而CU多數(shù)誘因復(fù)雜、病因不詳[7]，多項研究顯示枸地氯雷他定在治療CU過程中，其治療效果還不夠理想，有10%～50%的患者癥狀控制不能滿足臨床療效的需求[8-10]，甚至有些CU患者使用近4倍的劑量仍不能達到理想效果[11-13]，復(fù)發(fā)率較高[14-15]。中醫(yī)中藥在治療CU方面有其特有優(yōu)勢[16-17]，潤燥止癢膠囊具有養(yǎng)血滋陰，祛風(fēng)止癢之功效。目前已有多項隨機對照試驗針對潤燥止癢膠囊聯(lián)合枸地氯雷他定治療CU的有效性和安全性開展研究，但尚無對其進行meta分析研究。本研究對潤燥止癢膠囊聯(lián)合枸地氯雷他定治療CU的療效性和安全性進行meta分析，為臨床提供合理用藥循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索Embase、Cochrane圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方，檢索時間：從建庫至2021年6月。英文檢索詞為“Runzaozhiyang Capsule”“Desloratadine Citrate Disodium”“urticaria”“RCT”。中文檢索詞為“潤燥止癢膠囊”“蕁麻疹”“枸地氯雷他定”“隨機對照”。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)隨機對照試驗；(2)診斷為CU患者，均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第三輯》[18]及《中國蕁麻疹診療指南》[6]相關(guān)標準，即入組前30 d內(nèi)未使用過甾體激素、免疫調(diào)節(jié)劑及抗過敏藥；(3)研究組給予潤燥止癢膠囊2 g、每日3次，枸地氯雷他定8.8 mg、每日1次，對照組給予枸地氯雷他定8.8 mg、每日1次，療程均為28 d。排除標準：(1)動物實驗；(2)重復(fù)文獻；(3)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

兩位研究者獨立完成資料選取并相互核對。如有不能一致的意見，與第三位研究者充分討論后處理，包括：(1)所入選試驗的基本信息；(2)納入試驗的基線指標；(3)具體治療措施；(4)評價偏倚風(fēng)險的原因；(5)結(jié)局指標[18]。

1.4 質(zhì)量評價

由兩位研究者依照Cochrane Handbook的風(fēng)險評估[19]對納入的文獻進行評價，并互相核對。如遇不同意見，與第三位研究者充分研究后決定。所有納入研究的療效評價標準均依據(jù)2015版《中藥新藥臨床研究一般原則》[20]相關(guān)標準，采用癥狀積分下降指數(shù)(symptom score reduce index，SSRI)進行療效判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料和計數(shù)資料分別采用均數(shù)差(mean difference，MD)和比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標[18]。通過χ2和I2衡量異質(zhì)性，當I2>50%，P<0.1表明具有異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進行meta分析；當I2≤50%，P≥0.1時表明同質(zhì)性良好，使用固定效應(yīng)模型進行meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻選取流程及結(jié)果

初步檢索共得到19篇文獻，最終納入7篇文獻，見圖1。

2.2 選取研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

7項研究包括611例CU患者，選取研究的基本特征見表1。

所收錄的7篇研究均按照隨機分組原則設(shè)計，但部分未表明是否采用分配隱藏及是否雙盲，見圖2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率

7項研究[21-27]報道了總有效率，各研究無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，研究組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 選取文獻的基本特征

NA：未提及；①：顯效率；②：總有效率；③：痊愈率；④：不良反應(yīng)；⑤：免疫球蛋白E。

圖1 文獻選取流程圖

圖2 質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖

2.3.2顯效率

7項研究[21-27]報道了顯效率，各研究無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，研究組顯效率優(yōu)于對照組，但差異統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3.3痊愈率

6項研究[22-27]報道了痊愈率，各研究無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，研究組痊愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3.4免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)

3項研究[21-22,27]報道了IgE，各研究無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，研究組在降低CU 患者IgE方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 潤燥止癢膠囊聯(lián)合枸地氯雷他定在治療CU療效方面的meta分析結(jié)果

2.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率

2項研究[25,27]報道了不良反應(yīng)情況，各研究無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.47)，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，研究組在治療CU的過程中，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(OR=0.36,95%CI:0.14～0.93)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 發(fā)表偏倚分析

根據(jù)所納入的7項隨機對照研究[21-27]報道的總有效率制作漏斗圖，左右基本對稱，可認為不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

CU的病因可能與免疫、炎癥、環(huán)境、藥物及心境因素有一定關(guān)聯(lián)[28-29]，炎癥和免疫反應(yīng)的不平衡是目前臨床公認的致病因素[30]。NAAMAN等[31]一項研究發(fā)現(xiàn)，IgE水平和CU的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)。另有研究認為，輔助型T細胞(Th)l能削弱Th2，降低白細胞介素(IL)-4的分泌及生物學(xué)效應(yīng)，從而降低IgE的合成[32-33]。

在中醫(yī)范疇中，蕁麻疹又稱癮疹，病程42 d以上者為CU[34]，益氣固表、祛風(fēng)散寒是中醫(yī)治療CU的主要理論依據(jù)[35]。潤燥止癢膠囊主要由生地黃、何首烏、苦參、桑葉、紅活麻等組成[21-22]，其中生地黃生津養(yǎng)陰，清熱涼血；何首烏祛風(fēng)解毒、補益精血；苦參祛癢殺蟲、利尿清熱；桑葉祛風(fēng)潤燥；紅活麻活血止血、除濕祛風(fēng)[21-22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，生地黃具有抑制變態(tài)反應(yīng)和皮質(zhì)激素樣作用[36]，苦參素可阻止肥大細胞脫顆粒及減少過敏介質(zhì)的釋放[37]。有研究發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌感染與CU的發(fā)病呈正相關(guān)[38]，因此，提高胃腸道屏障功效，可有效提高CU的治療效果?，F(xiàn)代藥理研究表明，生地黃和苦參均有保護胃黏膜、提高胃黏膜穩(wěn)定的功效[36-37]。

在治療急性蕁麻疹中枸地氯雷他定作為第二代H1受體阻斷劑得到廣泛應(yīng)用，起效快，療效良好，但在治療CU過程中臨床效果欠佳[8-15]。本研究針對這一問題進行meta分析，結(jié)果顯示研究組總有效率、痊愈率優(yōu)于對照組，并可以有效降低IgE水平，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，可能與生地黃和苦參均有保護胃黏膜的功效有關(guān)[36-37]。

綜上所述，潤燥止癢膠囊聯(lián)合枸地氯雷他定治療CU比單獨使用枸地氯雷他定可以明顯提高療效、改善癥狀，降低免疫介質(zhì)水平，安全有效。然而，由于選取文獻質(zhì)量和數(shù)量有一定局限，因而會影響此次分析的準確性，希望更多的研究者做更高質(zhì)量meta分析予以驗證。