李長平，張明茹，余 翠，陳 忠△

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200233；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200032；3.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是常見心血管疾病，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病的嚴重類型。隨著人們生活方式改變，危險因素普遍暴露，心血管患病率持續(xù)升高，不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，也給我國公共衛(wèi)生帶來巨大負擔(dān)[1]。近年來，許多臨床研究顯示人基質(zhì)裂解素-2(stomelysin-2,ST2)、中期因子(medkine,MK)、和肽素(copeptin,CPP)等新型生物標(biāo)志物與冠心病進展密切相關(guān)，監(jiān)測新型生物標(biāo)志物水平變化情況可以了解冠心病冠狀動脈病變情況。但目前關(guān)于ST2、MK和CPP與ACS發(fā)病相關(guān)性的臨床研究尚少，本研究擬通過分析ACS患者血清中ST2、MK和CPP水平變化，研究其與ACS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為深入闡述ACS的發(fā)病機制及為臨床上冠心病病情評估尋找新的參考指標(biāo)提供一定的循證醫(yī)學(xué)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年5月于上海市第六人民醫(yī)院心內(nèi)科住院期間確診、臨床資料完整，且符合納入標(biāo)準的110例冠心病患者作為病例組。納入標(biāo)準：(1)所有患者均接受冠狀動脈造影檢查確診，且符合我國相關(guān)指南診斷標(biāo)準[2-3]；(2)患者簽署知情同意書，確保研究期間自愿配合醫(yī)護人員檢查。排除標(biāo)準：(1)心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、慢性心力衰竭、陳舊性心肌梗死者；(2)合并嚴重感染、惡性腫瘤、肝臟疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或嚴重的慢性疾病者或合并嚴重并發(fā)癥者。同期收集因疑診冠心病在本院住院并經(jīng)冠狀動脈造影等檢查排除冠心病的60例人群作為非冠心病對照組(對照組)，排除標(biāo)準同病例組。

1.2 方法

1.2.1研究對象分組

根據(jù)臨床癥狀、實驗室指標(biāo)及心電圖檢查等，將病例組分為穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組(60例)和ACS組(50例)，其中SAP組平均年齡為(65.39±13.61)歲，ACS組為平均年齡為(70.81±12.52)歲。對照組平均年齡為(64.12±14.13)歲。所有研究對象均登記是否具有高血壓病、2型糖尿病基礎(chǔ)病史及吸煙史。

1.2.2血清ST2、MK和CPP水平檢測

采集研究對象入院次日空腹肘靜脈血3 mL、3 000 r/min離心20 min，收集上清液，保存在-20 ℃待測。采用ELISA檢測研究對象血清ST2、MK和CPP水平(試劑盒分別購自上?；馍锛夹g(shù)有限公司和美國MyBioSource公司)，本單位中心實驗室進行統(tǒng)一質(zhì)控和檢測。同時收集研究對象的基本臨床資料及生化指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 SAP組、ACS組、對照組臨床與生化檢測指標(biāo)比較

SAP組、ACS組和對照組高血壓患病率、吸煙率、肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 探討ST2、MK、CPP對ACS發(fā)病的影響

將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以是否診斷ACS為因變量進行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示：肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP是ACS發(fā)病的獨立影響因素(P<0.05)。綜合分析發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP水平越高，ACS發(fā)病風(fēng)險越大，見表2。

表1 ACS組、SAP組、對照組臨床與生化檢測指標(biāo)比較

續(xù)表1 ACS組、SAP組、對照組臨床與生化檢測指標(biāo)比較

表2 logistic回歸分析ST2、MK、CP對ACS發(fā)病的影響

2.3 ST2、MK、CPP及肌鈣蛋白-Ⅰ相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，ST2、MK與CPP呈正相關(guān)，同時ST2及MK與肌鈣蛋白-Ⅰ呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 ST2、MK、CPP及肌鈣蛋白-Ⅰ相關(guān)性分析(r)

2.4 ST2、MK、CPP聯(lián)合診斷ACS的ROC曲線分析

ST2、MK、CPP、聯(lián)合檢測診斷ACS靈敏度分別為88.5%、73.1%、69.2%、92.8%。ST2曲線下面積為0.811(95%CI:0.707～0.914，P<0.001)，MK為0.844(95%CI:0.754～0.935，P<0.001)，CPP為0.728(95%CI:0.598～0.857，P=0.020)，聯(lián)合檢測為0.928 (95%CI:0.869～0.986，P<0.001)，見圖1。

圖1 ST2、MK、CPP聯(lián)合診斷ACS 的ROC曲線分析

3 討 論

目前研究認為在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中會出現(xiàn)炎性反應(yīng)和免疫系統(tǒng)活化，血管壁慢性炎癥學(xué)說是動脈粥樣硬化形成的主要病理機制之一。

ST2屬于白細胞介素(interleukin,IL)-1受體家族，是IL-33的受體，IL-33可以通過ST2受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與炎性反應(yīng)[4-5]。近年研究表明IL-33/ST2信號途徑在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，通過導(dǎo)致斑塊中新生血管生成，影響斑塊穩(wěn)定，甚至促進斑塊破裂[6-7]。最新一項研究發(fā)現(xiàn)，在非ST段抬高的ACS患者中，血清ST2水平與不同的冠狀動脈斑塊成分相關(guān)，較高的血清ST2水平與斑塊易損性相關(guān)[8]。JENKINS等[9]研究顯示ST2水平在穩(wěn)定的冠心病患者中升高，可用于預(yù)測總死亡率風(fēng)險和致命性心血管病事件。MK是一種分泌型肝素結(jié)合生長因子，在胚胎中廣泛分布，成人體內(nèi)含量極少。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MK可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、參與動脈粥樣硬化中炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激等影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，未來可能是心血管疾病治療的靶點之一[10-11]。CPP即C端抗利尿激素前體片段，是下丘腦和垂體合成釋放的神經(jīng)肽，在心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持和發(fā)病機制中起重要作用。急性心肌缺血時心臟射血功能減弱，血容量減少，血壓下降，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，CPP快速分泌并釋放入血，可以靈敏反映機體的血流動力學(xué)變化[12]。SCHILL等[13]研究發(fā)現(xiàn)CPP與普通人群的冠狀動脈粥樣硬化和動脈硬化進展相關(guān)。近年研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPP是胸痛疑似ACS患者群體長期死亡率的獨立預(yù)測因子，且在ACS患者和非ACS患者中，CPP在一定程度上有助于識別高靈敏度肌鈣蛋白T水平升高患者的不良后果風(fēng)險[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，SAP組ST2、MK、CPP水平明顯高于對照組，ACS組ST2、MK、CPP水平明顯高于SAP組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示ST2、MK、CPP與ACS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ST2、MK與CPP呈正相關(guān)，ST2、MK與肌鈣蛋白-Ⅰ呈正相關(guān)(P<0.05)，與國內(nèi)外報道相一致[9,15]，進一步支持其在冠心病危險分層和預(yù)后評估中的潛在應(yīng)用價值和意義。

本研究探討了新型生物標(biāo)志物ST2、MK、CPP和已知危險因素及傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物對ACS發(fā)病的影響，結(jié)果顯示ST2、MK、CPP是ACS發(fā)病的獨立影響因素，綜合分析發(fā)現(xiàn)ST2、MK、CPP水平越高，ACS發(fā)病風(fēng)險越大。ROC曲線分析ST2、MK、CPP及聯(lián)合檢測診斷ACS靈敏度分別為88.5%、73.1%、69.2%、92.8%，提示這些指標(biāo)在ACS患者危險分層、早期診斷方面有一定的價值。三者聯(lián)合檢測曲線下面積達0.928，提示三者聯(lián)合檢測可提高ACS的診斷敏感性，具有較高的診斷效能。

綜上所述，ST2、MK、CPP新型生物標(biāo)志物對心血管疾病，尤其是ACS，在早期診斷、危險分層方面有著重要的臨床應(yīng)用價值。本研究的不足在于入選病例為單中心且樣本量偏小,有待于后續(xù)研究進一步驗證。