王彭禾，汪小健，吳叢姿，金紅婷，童培建

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨傷科，杭州 310006)

血友病是一種隱性X染色體遺傳性凝血疾病，由缺乏凝血因子FⅧ(血友病A)或FⅨ(血友病B)引起[1]。嚴(yán)重血友病(血漿FⅧ∶C或FⅨ∶C水平<1%)的關(guān)節(jié)出血發(fā)作頻率可達(dá)每年20～30次[2]。關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血可導(dǎo)致滑膜炎癥、肥大和新生血管的形成，蛋白水解酶的釋放激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致纖維化、軟骨變性進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷和血友病性關(guān)節(jié)炎(hemophilic arthritis，HA)[3]。HA最常累及膝、髖、肘和踝關(guān)節(jié)。在過去的幾十年里，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)是治療晚期HA最有效的方法，可明顯緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。目前一期TKA術(shù)后出血量的評(píng)估尚無充分的研究比較，故本研究擬回顧性分析行TKA的HA與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)患者術(shù)后短期的失血量，評(píng)估手術(shù)安全性，以期為指導(dǎo)完善未來血友病患者手術(shù)相關(guān)準(zhǔn)備提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至 2021年3月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨傷科收治的行單側(cè)一期TKA的27例HA患者作為HA組，其中25例為血友病A型，2例為血友病B型。選取同期行TKA的57例男性KOA患者作為KOA組。HA組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)血液科醫(yī)師確診為血友病；(2)反復(fù)膝關(guān)節(jié)出血史；(3)初次行單側(cè)TKA；(4)術(shù)前凝血指標(biāo)正常。KOA組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診晚期KOA；(2)術(shù)前凝血指標(biāo)正常；(3)行初次單側(cè)TKA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)行雙側(cè)TKA；(2)正在使用或1周內(nèi)使用過抗血小板或抗凝藥；(3)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、惡性腫瘤等重大內(nèi)科疾?。?4)有嚴(yán)重出血傾向；(5)病史記錄不詳、數(shù)據(jù)缺失。本研究均獲得浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批件號(hào)2021-KL-007-02)。

1.2 方法

1.2.1凝血因子替代方案

術(shù)前常規(guī)檢查凝血因子及其抑制物濃度。血友病A型患者圍術(shù)期采用重組FⅧ制劑(百因止)替代治療，血友病B型患者采用重組FⅨ制劑(貝賦)。替代方案[4]：血友病A型患者補(bǔ)充凝血因子量=(需要達(dá)到的FⅧ濃度-檢測(cè)的FⅧ濃度)×體重(kg)×0.07×(1—紅細(xì)胞比容)，血友病B型患者補(bǔ)充凝血因子量=體重(kg)×(需要達(dá)到的FⅨ濃度—檢測(cè)的FⅨ濃度)。FⅧ的半衰期為8～12 h，故首劑輸注后每8～12小時(shí)再輸注首劑的一半，以維持所需達(dá)到的FⅧ水平。FⅨ的半減期為12～24 h，故每天給藥1～2次。手術(shù)當(dāng)天凝血因子濃度維持在100%左右，術(shù)后前3 d維持在80%左右，術(shù)后第4～6天維持在60%左右，術(shù)后第7～14天維持在40%左右，此后逐漸減量維持在20%～30%。結(jié)合患者血常規(guī)、凝血功能和凝血因子水平計(jì)算補(bǔ)充量。

開始替代治療后每3天復(fù)查血漿凝血因子及其抑制物濃度，若傷口引流量明顯增加、血紅蛋白水平下降較多及手術(shù)部位腫脹則需輸注血漿同時(shí)增加凝血因子用量。當(dāng)血紅蛋白水平<90 g/L時(shí)，給予同型紅細(xì)胞輸注。

1.2.2手術(shù)方案

HA組及KOA組均由同一高年資主任醫(yī)師主刀完成，手術(shù)步驟基本一致?；颊哐雠P位，行氣管插管全身麻醉。手術(shù)取膝正中縱行切口，長(zhǎng)約15 cm，經(jīng)髕旁內(nèi)側(cè)入路，安裝合適的假體。放置引流管1根，彈力繃帶加壓包扎。所有患者術(shù)前均靜脈滴注1.0 g氨甲環(huán)酸。

1.2.3術(shù)后處理

引流管于術(shù)后夾閉6 h后開放。術(shù)后KOA組常規(guī)藥物和物理抗凝治療，HA組只行物理抗凝治療，未行藥物抗凝；術(shù)后1～3 d行股四頭肌主動(dòng)收縮鍛煉、屈膝、直腿抬高鍛煉，3～5 d后指導(dǎo)患者下床扶拐行走。

1.2.4觀察指標(biāo)

比較兩組總失血量、顯性失血量、隱性失血量、血紅蛋白最大丟失量、輸血率和術(shù)后住院時(shí)間。(1)總失血量。根據(jù)Gross方程[5]計(jì)算，公式1：總失血量=術(shù)前血容量×(術(shù)前紅細(xì)胞比容—術(shù)后最低紅細(xì)胞比容)/(術(shù)前及術(shù)后最低紅細(xì)胞比容之和的一半)+輸血量。1個(gè)單位的去白懸浮紅細(xì)胞相當(dāng)于120 mL的全血容量。(2)術(shù)前血容量。根據(jù)Nadler方法[5]計(jì)算，并考慮性別、體重、身高，男性公式如下：術(shù)前血容量=0.366 90×身高(m)3+0.032 19×體重(kg)+0.604 10。(3)顯性失血量。顯性、隱性失血量的總和為總失血量。公式2：顯性失血量=術(shù)中失血量+術(shù)后引流量。術(shù)中失血量由抽吸瓶中、紗布和敷料中回收的血量來估計(jì)，術(shù)后傷口的引流量根據(jù)引流器中回收的血液量來估計(jì)。(4)隱性失血量。隱性失血量是因組織出血和溶血造成的失血量。公式3：隱性失血量=總失血量—顯性失血量。(5)血紅蛋白最大丟失量。根據(jù)公式4[5]估算：血紅蛋白最大丟失量=術(shù)前血紅蛋白濃度—出院前最低血紅蛋白濃度+異體血紅蛋白輸入量。1個(gè)單位的去白懸浮紅細(xì)胞中約含有24 g血紅蛋白，可使血紅蛋白水平上升6 g/L[6]。(6)輸血率。公式5：輸血率=輸血人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。(7)術(shù)后住院時(shí)間。手術(shù)日期至出院日期的天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、身高、體重、BMI、手術(shù)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較

HA組總失血量、隱性失血量、血紅蛋白最大丟失量、術(shù)后住院時(shí)間均大于KOA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。兩組住院期間均未出現(xiàn)血腫、感染、下肢深靜脈血栓形成及關(guān)節(jié)假體松動(dòng)等并發(fā)癥。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組圍術(shù)期數(shù)據(jù)比較

3 討 論

對(duì)輕型血友病患者可使用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素治療，也可使用氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物[7]。中度的滑膜病變影響正?；顒?dòng)者，常用的治療方式是滑膜切除，包括開放性滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)等；在年齡相對(duì)較小、關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)間隙相對(duì)正常的HA合并關(guān)節(jié)畸形患者中，膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)是減輕疼痛、矯正軸向偏移(膝內(nèi)外翻畸形)及嚴(yán)重屈曲攣縮畸形的一種治療方法[8-9]。對(duì)于嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變，TKA是首選。一些中期研究[10-12]和少數(shù)長(zhǎng)期隨訪研究[13-15]證實(shí)了良好的效果，患者滿意度高，膝關(guān)節(jié)功能明顯改善，疼痛緩解明顯。

圍術(shù)期凝血因子補(bǔ)充方案在不同的文獻(xiàn)中有不同的報(bào)道，最常用的替代方案以《世界血友病聯(lián)盟(WFH)圍術(shù)期凝血因子替代治療指南》[16]為參考，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和患者狀況進(jìn)行調(diào)整。一般情況下，行TKA當(dāng)天凝血因子濃度維持在100%左右，術(shù)后前3 d維持在80%左右，術(shù)后第4～6天維持在60%左右，術(shù)后第7～14天維持在40%左右，此后逐漸減量至20%～30%。作為發(fā)展中國(guó)家，綜合考慮國(guó)內(nèi)患者的經(jīng)濟(jì)條件及手術(shù)滿意度，建議手術(shù)當(dāng)日維持凝血因子濃度在100%左右，術(shù)后前3 d維持在80%左右，術(shù)后第4～6天維持在60%左右，此后可逐漸減量。當(dāng)然，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，術(shù)后1周內(nèi)可適當(dāng)提高凝血因子濃度。此外，手術(shù)前后評(píng)估和監(jiān)測(cè)凝血因子抑制物及抑制物陽(yáng)性患者的止血管理也是格外需要重視的問題。筆者建議，伴低滴度者需檢測(cè)凝血因子回收率或分析半衰期；對(duì)于高滴度、高反應(yīng)性抑制患者應(yīng)盡量避免手術(shù)。若必須手術(shù)，則需要評(píng)估醫(yī)院是否具備豐富經(jīng)驗(yàn)的血友病診療團(tuán)隊(duì)，是否能夠快速動(dòng)員檢驗(yàn)、藥品、血庫(kù)等相關(guān)資源，以及患者與家屬是否已經(jīng)充分知情手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[4]。

理論上來說，血友病患者外科手術(shù)后發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。本研究中未觀察到術(shù)后發(fā)生血栓的患者，且縱觀歷年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于血友病患者術(shù)后并發(fā)癥的系列研究大多未觀察到癥狀性靜脈血栓栓塞癥(VTE)病例，但時(shí)有術(shù)后發(fā)生VTE的個(gè)案報(bào)道[17-18]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中有關(guān)VTE預(yù)防的意見不一，普遍接受的建議為術(shù)后不需常規(guī)抗凝治療，但仍應(yīng)給予其他預(yù)防VTE的物理措施，如使用彈力繃帶、早期主動(dòng)功能鍛煉及早下床活動(dòng)等。鑒于術(shù)后出血率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，建議血友病患者避免抗凝治療，尤其是FⅧ抑制物陽(yáng)性的患者更需要謹(jǐn)慎。一旦發(fā)生了VTE，治療原則同普通患者，但應(yīng)更加密切地監(jiān)測(cè)凝血功能，防止引發(fā)或加重出血。本研究中KOA組術(shù)后采用了常規(guī)藥物和物理抗凝治療，HA組只行物理抗凝治療，未行藥物抗凝，這對(duì)術(shù)后出血量的影響存在一定偏倚，但不影響最終結(jié)果。

出血過多是血友病患者行TKA的最大挑戰(zhàn)。本研究中，HA患者TKA術(shù)后總失血量、隱性失血量、血紅蛋白最大丟失量均明顯大于KOA患者(P<0.05)，而兩組顯性失血量無明顯差異(P>0.05)。值得注意的是，血友病患者隱性失血量往往大于顯性失血量。之前的研究顯示，HA患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中失血量變化范圍在 300～3 000 mL[19]。據(jù)報(bào)道，非血友病患者初次TKA后發(fā)生關(guān)節(jié)血腫的概率在0.3%～1.6%[15]。而血友病患者TKA后的血腫發(fā)生率明顯高于非血友病患者，且1周內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)最高[20]。主要原因包括：凝血因子濃度過低、出現(xiàn)凝血因子抑制物、滑膜出血和術(shù)后功能鍛煉不當(dāng)?shù)萚21]。本研究中，HA 組出血量仍較多，術(shù)后6例(22.2%)需要輸血，KOA組有5例(8.8%)需要輸血，平均紅細(xì)胞輸入量HA組大于KOA組。

本研究作為回顧性研究，尚存在一些不足：(1)缺乏出院后隨訪的記錄，未能評(píng)估手術(shù)的中長(zhǎng)期療效；(2)兩組手術(shù)時(shí)間存在差異，這對(duì)顯性出血量的影響最大，但本研究結(jié)果顯示兩組顯性失血量無明顯差異(P>0.05)；(3)兩組年齡、身高、體重等比較存在差異，筆者認(rèn)為晚期HA患者多年紀(jì)較輕，長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致肌肉萎縮，體重下降，晚期KOA患者多為老年人，肥胖更是導(dǎo)致KOA進(jìn)展的重要原因。此外，有研究顯示，TKA術(shù)后隱性失血量與患者的年齡、體重、BMI等呈正相關(guān)，患者年齡、體重、BMI越大，術(shù)后隱性失血量就越多[22-24]。本研究中KOA組年齡、體重、BMI均高于HA組，但HA組的隱性失血量仍明顯高于KOA組。筆者希望以后可以進(jìn)行前瞻性研究使數(shù)據(jù)更具有說服力。

綜上所述，對(duì)于晚期血友病患者，TKA圍術(shù)期HA組出血量較KOA組增多，但通過持續(xù)監(jiān)測(cè)凝血功能、及時(shí)補(bǔ)充凝血因子，仍可獲得較好的療效。在臨床上，需充分考慮患者的自身情況、經(jīng)濟(jì)條件等因素，為患者制訂個(gè)性化的治療方案。因晚期HA患者多年紀(jì)較輕，活動(dòng)較頻繁，這就意味著假體的使用壽命將縮短，且容易有術(shù)后反復(fù)出血、多次翻修、多次更換、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等諸多問題。從這個(gè)角度出發(fā)，建議醫(yī)院相關(guān)部門積極宣教，提高民眾對(duì)血友病的認(rèn)識(shí)，增加公共衛(wèi)生醫(yī)療的投入，早期診斷，及時(shí)行凝血因子替代治療，避免或延緩?fù)砥谙リP(guān)節(jié)HA的發(fā)生，減輕患者的負(fù)擔(dān)。