譚飛龍，吉秋霞，夏洪穎，王重娟，梁月琴，李仲昆，游麗娜（.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 65005；.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 600）

1 臨床資料

患者，男性，35歲，體質(zhì)量70 kg，因胸痛3 d于2022年3月3日收入上海九院呼吸科。2020年11月患者因左髖部疼痛1個月余伴行走不良就診于我院骨科門診，MRI結(jié)果顯示：左股骨上段占位。2020年12月就診于上海中山醫(yī)院，經(jīng)左股骨上段病灶穿刺活檢診斷為骨肉瘤，2021年1月因腫瘤性病理性骨折再次就診于中山醫(yī)院，行左股骨近端瘤段切除術(shù)和腫瘤型人工髖關(guān)節(jié)雙級假體置換術(shù)，并予甲氨蝶呤化療12個周期。2021年12月9日因化療效果欠佳開始使用鹽酸安羅替尼膠囊（廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：12 mg，批號：210125183，12 mg，qd）靶向治療，連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為一個周期，此次入院前已接受4個周期安羅替尼治療。入院前3 d患者行走時突感胸痛，為持續(xù)性鈍痛，休息后緩解，未予重視，入院前1 d晚餐后突感胸痛加劇，伴呼吸困難，就診于我院急診，胸部CT示：左側(cè)氣胸、右側(cè)液氣胸；血常規(guī)示：WBC 7.70×109·L-1，RBC 4.43×1012·L-1，Hb 155 g·L-1，LYM% 14.8%，N% 76.4%；CRP 2.60 mg·L-1；D二聚體0.64 mg·L-1；血氣分析示：TCO230.5 mmol·L-1；尿素8.2 mmol·L-1，肌酐145 μmol·L-1。急診行右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，給予頭孢他啶（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，營養(yǎng)支持等對癥治療?；颊甙Y狀無明顯改善，為進(jìn)一步治療，收入我院?；颊呒韧鶡o肺大泡、肺氣腫病史，否認(rèn)其他病史及藥物過敏史。

入院查體：T 36.1 ℃，HR 82次·min-1，R 17次·min-1，BP 120/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可，氣促，右胸可見胸腔閉式引流，右肺呼吸音清，左肺呼吸音低，未聞及干濕啰音，余無明顯異常。入院第1天（2022年3月3日），結(jié)合急診檢查結(jié)果綜合評估，診斷為左側(cè)氣胸、右側(cè)液氣胸。考慮可能為安羅替尼導(dǎo)致的3級氣胸，即刻停藥。予左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）聯(lián)合注射用美羅培南（1.0 g，bid，ivgtt）抗感染，甲潑尼龍（40 mg，qd，ivgtt）聯(lián)合二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗炎平喘等其他對癥治療。3月4日，胸部CT示：右側(cè)氣胸較前明顯吸收，左側(cè)大量氣胸。請胸外科會診后拔除右側(cè)胸腔引流管，并行左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，引出大量氣體，呼吸困難明顯緩解。3月6日，胸部CT示：左側(cè)氣胸未見，右側(cè)氣胸較前好轉(zhuǎn)。3月7日，請胸外科會診評估，拔除胸腔引流管。3月10日，行胸部X線檢查示氣胸痊愈，患者一般情況可，癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。因患者病情穩(wěn)定且臨床獲益，繼續(xù)鹽酸安羅替尼原劑量靶向治療，囑患者如有不適，立即就診。

2 討論

骨肉瘤是一種間質(zhì)起源的原發(fā)性骨惡性腫瘤，發(fā)病人群較年輕，腫瘤的惡性程度高、預(yù)后差，同時易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療較為困難。肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約占90%，一旦出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。骨肉瘤血運豐富，其生長、侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤新生血管形成，故阻斷腫瘤組織周圍血管形成，抑制實體瘤的發(fā)展，是目前治療腫瘤的一種新思路和新方向[1-3]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、干細(xì)胞因子受體等多個靶點，可以有效阻斷腫瘤血管生成并抑制腫瘤生長[4]。該藥于2018年5月9日在我國批準(zhǔn)上市，截至2022年3月已獲批4個適應(yīng)證，分別為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌[5]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者既往無肺大皰、肺氣腫等肺部疾病史，無胸部外傷史，因骨肉瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移在常規(guī)化療效果不佳后接受安羅替尼單藥靶向治療，4周期后發(fā)生氣胸，不良反應(yīng)與安羅替尼用藥存在明顯的時間關(guān)系；藥品說明書及文獻(xiàn)報道安羅替尼可引起氣胸，屬于已知的不良反應(yīng)；停用安羅替尼并對癥處理后患者氣胸好轉(zhuǎn)，患者出院后因治療需要繼續(xù)使用安羅替尼，氣胸未再發(fā)生。未見甲氨蝶呤致氣胸的報道，該患者接受安羅替尼單藥靶向治療，未合并使用其他藥物，可排除并用藥物的影響。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)評價中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，判定本例患者的氣胸“很可能”為安羅替尼所致。

2.2 安羅替尼致氣胸的文獻(xiàn)報道

安羅替尼的主要不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）包括高血壓、疲勞和1 ～ 2級手足綜合征，這些癥狀可控且耐受性良好[6]。藥品說明書中提到，臨床試驗中觀察到安羅替尼致氣胸的發(fā)生率為1% ～ 10%，屬于常見ADR。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)安羅替尼上市后致氣胸病例報道較少。國內(nèi)王勇等[7]報道了安羅替尼致自發(fā)性氣胸2例，2例患者均因惡性腫瘤在常規(guī)化療效果欠佳后使用安羅替尼單藥靶向治療，在治療過程中發(fā)生氣胸，推測2例患者的自發(fā)性氣胸均與安羅替尼有關(guān)。其余報道均為臨床試驗，一項安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期的多中心臨床試驗研究結(jié)果表明，28例進(jìn)入安羅替尼治療組的患者中，1例（3.6%）多形性未分化肉瘤患者在用藥3個周期后出現(xiàn)氣胸，導(dǎo)致停藥，判定與安羅替尼治療相關(guān)[8]。鄒瀚輝等[9]對21例患者使用安羅替尼治療軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移的有效性及安全性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示2例患者（9.5%）發(fā)生3 ～ 4級氣胸。鄒宜覃等[10]在安羅替尼治療晚期NSCLC臨床療效及影響因素分析的研究結(jié)果顯示，共35例患者入組，其中1例（2.9%）患者發(fā)生1級氣胸。Si等[11]報道的安羅替尼治療晚期NSCLC的臨床試驗研究結(jié)果顯示，294例患者入安羅替尼組，其中2例（0.7%）因發(fā)生氣胸而導(dǎo)致停藥，而對照組143例患者均未發(fā)生氣胸。Chi等[12]進(jìn)行的安羅替尼在難治性轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者中的安全性和有效性研究結(jié)果顯示，共166例患者入組，4例（2.4%）發(fā)生3級氣胸。Liu等[13]進(jìn)行的安羅替尼治療不可切除或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的療效和安全性回顧性多機(jī)構(gòu)研究顯示，共48例入組，4例（8.3%）患者發(fā)生氣胸，其中2例暫停用藥，1例因氣胸兩次復(fù)發(fā)永久停用安羅替尼。上述病例報道及臨床研究結(jié)果表明，氣胸是安羅替尼治療過程中常見且較嚴(yán)重的ADR。

2.3 安羅替尼致氣胸的發(fā)病機(jī)制

安羅替尼引起氣胸的原因尚不明確，目前認(rèn)為與靶向治療引起的腫瘤壞死及空洞形成有關(guān)。Interiano等[14]在一項評估索拉非尼、貝伐珠單抗和低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療兒童骨肉瘤等實體瘤的研究中，觀察到氣胸的發(fā)生率異常升高。推測在抗血管生成治療的情況下，TKIs或重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體通過阻斷VEGF信號傳導(dǎo)，從而破壞腫瘤負(fù)載組織的血管結(jié)構(gòu)，誘發(fā)肺結(jié)節(jié)壞死和空洞化，增加肺破裂和氣胸的發(fā)生風(fēng)險。

2.4 安羅替尼致氣胸的臨床特點及治療措施

氣胸癥狀個體差異較大，一些患者幾乎沒有癥狀，而另一些患者則出現(xiàn)干咳、胸痛和呼吸困難等癥狀[15]。根據(jù)相關(guān)共識[16]，建議使用安羅替尼前詢問患者是否有肺大皰病史，在用藥前行影像學(xué)排查是否存在氣胸高危因素。用藥后若出現(xiàn)上述癥狀，立即就醫(yī)。確診氣胸的患者，建議根據(jù)胸外科意見，于醫(yī)院行胸腔閉式引流術(shù)或其他醫(yī)學(xué)干預(yù)，及時進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查。本例患者在使用安羅替尼后發(fā)生3級氣胸，暫停靶向治療，積極給予抗感染及其他對癥支持治療以及胸腔閉式引流術(shù)后，患者氣胸痊愈?？紤]到患者病情穩(wěn)定且臨床獲益，繼續(xù)安羅替尼原劑量維持治療，定期復(fù)查，防止氣胸再次發(fā)生。

安羅替尼是一種新型抗血管生成多靶點TKI，在骨肉瘤治療中表現(xiàn)出較好的療效和安全性，氣胸是其嚴(yán)重的ADR。用藥過程中應(yīng)警惕氣胸的發(fā)生，尤其關(guān)注既往有肺大皰及肺氣腫等肺部疾病史、腫瘤直接侵犯胸膜、合并肺部空洞形成的患者。若發(fā)生氣胸，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度分級制定合理的治療方案，確?；颊哂盟幇踩?。