劉 維，梁家芬，熊述清

（廣東省中醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510120）

維生素D是一組脂溶性類固醇衍生物，是調節(jié)鈣磷代謝的重要因素。它主要由人體皮膚經紫外線照射后在表皮角質形成細胞中合成，少部分來自飲食和補充品攝入［1］。維生素D在體內的主要活性和儲存形式為1，25-二羥維生素D3（1，25-（OH）2D3），通過結合維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）發(fā)揮生物學效應，參與骨代謝、細胞分化、調節(jié)免疫等多種作用［2］。皮膚被稱為維生素D和鈣的靶器官之一［3］。VDR為核內大分子受體，廣泛分布于體內各組織細胞中，在毛囊組織中高度表達。維生素D及其受體是影響角質形成細胞增殖和分化以及調節(jié)毛囊周期的重要因素，與包括脫發(fā)在內的多種疾病的發(fā)病機制有關［4，5］。

1 維生素D與斑禿

許多研究表明，斑禿（alopecia areata，AA）患者的血清維生素D水平明顯低于健康對照組［6-13］。一項對斑禿、全禿和普禿兒童的調查顯示，55.2%兒童的25羥基維生素D水平未達標，其中33.3%維生素D不足，21.9%維生素D缺乏，血清維生素D水平與斑禿嚴重程度（SALT評分）呈正相關［14］。有研究者認為，盡管斑禿存在其他的發(fā)病因素，但維生素D缺乏會加重其嚴重程度，因此補充維生素D對治療小兒斑禿有益［15］。Liu Yi等［16］在回顧性的文獻研究中，分析了一千多例斑禿患者和對照組的數(shù)據，結果顯示斑禿患者血清25-（OH）D水平明顯降低，出現(xiàn)維生素D缺乏，而不是鈣缺乏，因此進行維生素D缺乏篩查和補充維生素D可能對斑禿具有治療價值。以上研究表明，維生素D可能參與AA的發(fā)病機制中，其作用的途徑可能有以下幾個方面：① 通過減少干擾素（IFN）-γ的產生來維持毛囊的免疫赦免機制；② 通過調節(jié)自身反應性T細胞和肥大細胞或下調趨化因子配體（CXCL）-10和細胞間Toll樣受體（TLRs）來減弱或阻止驅動AA的自身免疫反應；③ 通過下調自然殺傷組（NKG）2D和趨化因子受體（CXCR）3活性配體的表達來防止CD8+NKG2D+細胞毒性T細胞活化和轉運；④ 抑制JAK/STAT通路，阻斷AA發(fā)病機制中的關鍵細胞因子（如IFN-γ、白細胞介素（IL）-15）的影響；⑤ 通過增強調節(jié)性T細胞（Tregs）的抑制功能來控制過度活躍的T細胞；⑥ 通過增加細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白（PD-1）的表達來使效應T細胞失活，防止AA的自身免疫反應；⑦ 通過減弱AA中氧化應激（OS）產生的活性氧（ROS）以促進頭發(fā)生長周期的恢復［17］。

2 維生素D與雄激素性禿發(fā)

Rasheed等［18］評估了80名年齡在（18～45）歲之間的慢性休止期脫發(fā)（chronic telogen effluvium，CTE） 或 女 性 型 脫 發(fā)（female pattern hair loss，F(xiàn)PHL）患者以及40名同年齡段無脫發(fā)女性的維生素D水平，結果顯示CTE和FPHL患者的血清維生素D2水平顯著低于對照組，且隨著疾病嚴重程度的增加而降低，提示CTE和FPHL的女性患者維生素D2水平低與脫發(fā)相關，篩查并在缺乏時補充可能對治療有益。Sanke等［19］研究表明維生素D缺乏與雄激素性禿發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）的嚴重程度有顯著的正相關性，認為維生素D可能在AGA的過早發(fā)病中發(fā)揮作用。一項關于AGA基因表達的研究表明，細胞色素P450家庭（Cytoohrome P450，CYP）27B1在AGA患者中較低表達支持了維生素D代謝變化導致脫發(fā)的觀點［20］。近期的相關文獻回顧中也發(fā)現(xiàn)，血清維生素D可能參與了AGA的發(fā)病和嚴重程度，局部使用維生素D衍生物（如鈣泊三醇）可作為促進頭發(fā)再生和防止毛囊微小化的治療選擇［21］。

3 維生素D受體

VDR表達于毛乳頭細胞和毛囊表皮細胞［22］。蔡澤明等［23］通過熒光定量PCR及免疫組化法檢測VDR在24例斑片型斑禿患者及12例正常人頭皮毛囊中的表達情況，結果發(fā)現(xiàn)斑禿患者毛囊VDR蛋白及mRNA水平顯著低于正常人，但不同發(fā)病年齡、脫發(fā)面積、病程斑禿患者VDR表達水平差異無顯著性。Fawzi等［24］通過檢測發(fā)現(xiàn)AA、AGA患者血清和頭皮組織中的VDR水平比健康對照組低下，且各組的血清和組織VDR呈正相關；女性AA患者的組織中VDR水平明顯低于男性，而女性AGA患者的血清和組織VDR水平明顯高于男性。有研究表明VDR通路對于毛囊發(fā)育的完整性起著關鍵作用［25］。VDR的作用在毛囊隆突部的干細胞巢中至關重要，VDR功能的缺乏會導致干細胞巢的自我更新、增殖和分化缺陷，從而影響毛發(fā)生長周期，目前VDR的配體和下游靶基因尚未確定［26］。VDR缺乏很可能通過影響Hh或Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路抑制毛囊和表皮細胞的增殖和分化，導致毛發(fā)較易進入退行期［22，27，28］。

4 實驗研究

母體缺乏維生素D和低鈣飲食會導致鈣結合蛋白-D9k（calbindin-D9k）基因敲除幼崽出生后的短暫性非瘢痕性脫發(fā)［29］。幼崽在前13天表現(xiàn)正常，之后毛發(fā)逐漸朝頭尾方向脫落，持續(xù)（20～23）天，28天自行恢復；組織學顯示，脫發(fā)期間營養(yǎng)不良的毛囊明顯增加，毛干消失，細胞凋亡增加，表皮增生。研究還發(fā)現(xiàn)，VDR敲除小鼠中毛囊干細胞減少，使用VDR能促進毛囊干細胞再生毛囊；同時VDR調節(jié)著毛囊干細胞中Wnt信號通路效應器的活動，VDR缺少會損傷毛囊干細胞中的Wnt信號通路，導致毛囊干細胞增殖與分化異常，進而引起脫發(fā)［4，30］。

5 結語

越來越多的研究表明維生素D及其受體在維持毛囊正常周期和毛發(fā)生長中發(fā)揮了重要作用。維生素D及受體缺乏可干擾各種信號轉導通路正常進行，影響毛囊干細胞增殖與分化，從而導致脫發(fā)疾病的發(fā)生，但確切的作用機制尚未完全明了。明確維生素D及其受體的功能及其調控機制有助于對非瘢痕性脫發(fā)病的深入了解，為今后的治療提供新的思路和研究方向，也為是否可以通過補充和應用維生素D及上調其受體表達來促進毛發(fā)再生，治療脫發(fā)疾病提供理論依據。