劉曉琳 高天舒

自身免疫性甲狀腺炎(Autoimmune thyroiditis，AIT)作為臨床常見的器官特異性自身免疫疾病，是流產(chǎn)、體外受精失敗、產(chǎn)后甲狀腺炎及影響妊娠婦女后代智力發(fā)育等的重要危險因素，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)治療AIT具有顯著優(yōu)勢，但是由于臨床缺乏標準化、客觀化的辨證標準，嚴重制約了其中醫(yī)藥防治進展。本研究根據(jù)國際量表研制的程序和方法，在病證結合理論思想指導下，制訂并驗證AIT中醫(yī)證素診斷量表，以期建立統(tǒng)一、客觀的AIT的診斷標準，為臨床提供科學、規(guī)范的診斷依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫的資料來源

選取2018年1月～2020年12月就診于遼寧省五家三級甲等醫(yī)院(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、遼寧省人民醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院、武警遼寧省總隊醫(yī)院)內(nèi)分泌科的AIT患者242例。

1.2 AIT的診斷標準

AIT診斷標準參照2008年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會《中國甲狀腺疾病診治指南》[1]診斷標準。

中醫(yī)證素診斷標準參照1997年《中華人民共和國國家標準——中醫(yī)臨床診療術語證候部分》[2]、2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]、2008年朱文鋒《證素辨證學》[4]中部分相關診斷標準，結合AIT自身的病證特點擬定。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合AIT診斷標準及中醫(yī)證素診斷標準，血清中促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)濃度和甲狀腺激素濃度均處于正常值范圍。

排除標準：甲狀腺功能異常者；131I治療術后者；妊娠、哺乳期婦女；心、肝、腎功能嚴重損害者；惡性腫瘤及血液病患者；有精神疾患，不能很好合作者；近6個月內(nèi)使用胺碘酮、碘造影劑、激素類藥物或其他可能影響甲狀腺功能藥物者。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

所有患者的信息采集工作均由經(jīng)過標準操作規(guī)程(Standard Operating Procedure, SOP)培訓的臨床醫(yī)生完成；數(shù)據(jù)錄入人員需嚴格按照臨床調(diào)查人員的填寫項目進行采用雙人雙機獨立錄入，并進行交叉校對。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計方法包括相關分析、回歸分析、因子分析、ROC曲線、克朗巴赫系數(shù)α(Cronbach’s α)等，檢驗水準取雙側α=0.05。

2 量表的研制流程與實施

2.1 條目池的形成

在前期編制的病例報告表(Case Report Form, CRF)基礎上，依據(jù)中醫(yī)辨證理論，結合文獻研究，提出AIT的氣虛、陰虛、陽虛、脾虛、肝郁、腎虛、痰濁、血瘀8個證素的主癥、兼癥、舌象、脈象等證素特征，建立各證素四診信息條目池。

2.2 條目的篩選

2.2.1 相關系數(shù)法 運用Pearson相關分析計算每個四診信息條目與其所屬證素的相關系數(shù)，保留具有統(tǒng)計學意義的條目。

2.2.2 逐步回歸法 以四診信息條目為自變量，是否確診為該證素為因變量進行逐步回歸分析，保留進入方程的條目。

2.2.3 因子分析法 經(jīng)KMO檢驗及球形檢驗，對適用因子分析的數(shù)據(jù)，保留第一公因子中載荷>0.4的條目為該證素因子分析確定條目。

2.2.4 篩選結果 依據(jù)三種統(tǒng)計學方法匯總的篩選結果，保留兩種方法或以上選定的條目為最終量表條目(見表1)。

表1 AIT證素四診信息條目篩選結果

2.3 條目的賦權

采用Logistic回歸分析Enter方法，就篩選后的四診信息條目對各證素的貢獻值進行賦權，得到各證素診斷方程：Y氣虛=4×神疲乏力+2×氣短+3×少氣懶言+3×自汗+1×多汗+4×心悸+3×脈細，受試者工作特征曲線(Receiver Operator Characteristic, ROC曲線) 下面積0.985(P<0.01)；Y陰虛=13×五心煩熱+2×失眠+1×多夢+1×口渴喜飲+2×口干，ROC曲線下面積0.909(P<0.01)；Y陽虛=3×畏寒肢冷+1×神疲乏力+7×面色無華+4×小便清長+4×舌淡，ROC曲線下面積0.896(P<0.01)；Y脾虛=4×食少納呆+4×腹脹+1×少氣懶言+1×胖大舌，ROC曲線下面積0.982(P<0.01)；Y肝郁=3×急躁易怒+4×善太息+3×憂思抑郁+3×口苦+1×胸脅脹滿+2×舌紅+3×脈弦，ROC曲線下面積0.978(P<0.01)；Y腎虛=1×腰膝酸軟+4×下肢浮腫+4×夜尿頻多+3×五更瀉+3×月經(jīng)量少+2×舌淡+3×脈弱，ROC曲線下面積0.939(P<0.01)；Y痰濁=4×口中黏膩+6×咽部不適+3×多寐+3×健忘+4×腹脹，ROC曲線下面積0.942(P<0.01)；Y血瘀=3×肌膚甲錯+1×月經(jīng)紫暗+5×脈澀，ROC曲線下面積0.904(P<0.01)。

2.4 診斷閾值的確定

通過ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大原則，確定AIT各證素診斷閾值，同時獲得此時診斷的靈敏度和特異度(見表2)。

表2 各證素診斷閾值及靈敏度、特異度

2.5 量表性能的初步驗證

根據(jù)入選患者CRF編號，應用隨機數(shù)字表隨機選擇100例患者，對量表的性能進行初步驗證，考察量表的信度及效度。

2.5.1 信度考評 從量表的內(nèi)部一致性信度和分半信度兩個方面考察。統(tǒng)計分析結果顯示，量表的分半信度為0.674，Cronbach’s α為0.639。

2.5.2 效度考評 (1)內(nèi)容效度。AIT中醫(yī)證素診斷量表參照國際研制標準，在CRF基礎上，結合查閱文獻及專家咨詢，在資料收集、條目篩選、確定診斷閾值等方面均具有全面性、嚴密性、科學性，內(nèi)容效度良好。(2)結構效度。因子分析：主成分因子分析共提取3個特征根大于1的公因子，累積貢獻度達56.545%(見表3)。

表3 AIT中醫(yī)證素量表特征根和累積貢獻度結果

經(jīng)方差最大旋轉后，量表第一公因子主要包括氣虛證、陰虛證、肝郁證、腎虛證；第二公因子主要包括脾虛證和痰濁證；第三公因子主要包括陽虛證和血瘀證，3個公因子涵蓋了量表內(nèi)所有8個證素，基本達到了假設的理想架構(見表4)。

表4 旋轉后的3個公因子載荷結果

維度相關性：相關分析結果顯示，量表中各維度得分與總分之間存在較好的相關性(見表5)。

表5 各證素總分與量表總分相關分析結果

3 討論

3.1 量表是AIT中醫(yī)證候診斷標準化的有力武器

量表通過將抽象的概念轉化為變量并對其進行量化以完成對概念的精確測量，從而判斷研究對象所表現(xiàn)的狀態(tài)與程度差異，具有客觀、量化的特征。其作為臨床常用的“軟標準”診斷工具，受到國內(nèi)外醫(yī)學界的一致認可。近年來發(fā)表的中醫(yī)證候量表文獻數(shù)量呈逐年遞增趨勢[5]。本研究在國內(nèi)外首次針對AIT研制中醫(yī)證素診斷量表，方法直觀，描述性強，既提高了AIT中醫(yī)辨證的準確性，又豐富了臨床診斷的思路與方法，推動了中醫(yī)證候規(guī)范化研究進展。

3.2 量表研制過程應嚴謹規(guī)范

3.2.1 條目池的建立 現(xiàn)階段常用的建立方法包括文獻分析法、臨床調(diào)查法和專家咨詢法，可以單一或結合使用。本研究綜合上述研究方法，在前期編制的AIT-CRF基礎上，查閱有關文獻并咨詢相關專家，依據(jù)中醫(yī)辨證理論，提出AIT的氣虛、陰虛、陽虛、脾虛、肝郁、腎虛、痰濁、瘀血8個證素的癥狀、體征、舌象、脈象，建立各證素四診信息條目池，保證其具有代表性和全面性。

3.2.2 條目的量化分級 四診條目的客觀合理量化，是量表研制中最具主觀性的問題，同時是研制中的難點。目前, 大多數(shù)研究選擇的方式為對舌脈采用二值化處理[6]，其他四診條目采用證候積分值[3]或Likert五點等級評定法處理[7]，操作簡單而易于臨床研究的設計與實施。此外，癥狀的表現(xiàn)形式不同, 其分級的難易程度也不同，因此在證候評定量表的制定過程中，合理的量化至關重要。本研究采用當前通行的癥狀積分法，根據(jù)癥狀出現(xiàn)的頻率、持續(xù)時間、程度、性質(zhì)等，對AIT臨床癥狀和體征按照無、輕、中、重四級，分別賦予0、1、2、3分，舌脈象按照無、有分別賦予0、1分，靈活性強，便于實際操作。

3.2.3 條目的篩選 條目篩選即對所建立的條目池中各條目進行優(yōu)化選擇，是量表研制的重中之重。量表是否切實可用取決于其臨床應用考評結果，但做好條目篩選是必要前提。主觀的篩選方法以Delphi法最為常用，通過專家積極系數(shù)、權威系數(shù)、協(xié)調(diào)系數(shù)和意見積中程度等進行篩選。近年來研究更傾向于運用多種統(tǒng)計學方法對臨床調(diào)查結果進行分析篩選，常用方法包括聚類分析、離散趨勢、相關系數(shù)、因子分析等。本研究采用相關分析、逐步回歸和因子分析相結合的方法對量表條目進行客觀篩選，三種方法各有側重，優(yōu)勢互補，從獨立性、敏感性、代表性和重要性多種角度進行篩選，使篩選結果更加合理可靠。

3.2.4 條目的權重 由于中醫(yī)證候具有復雜性和關聯(lián)性，在同一證候識別和判斷中，不同的癥狀和體征起到的作用不同；同一癥狀和體征在不同證候中起到的作用也不同。因此在制訂量表時要根據(jù)各條目的重要性分別進行賦值，即規(guī)定條目的權重。在量表的制訂過程中確定權重系數(shù)、量化各條目的重要程度，可以使量表更加客觀。目前常用的條目賦權方法包括主觀賦權法、客觀賦權法和主客觀聯(lián)合賦權法。本研究采用客觀賦權法，應用回歸分析法對量表條目進行權重分析，并根據(jù)各條目所占權重分別進行賦值，具有較好的客觀性和確定性。

3.2.5 診斷閾值的確定 量表作為臨床診斷工具，正確確定其診斷閾值才能真正為臨床服務。現(xiàn)階段最常用的方法為應用ROC曲線確定診斷閾值。本研究結果顯示，除陽虛證ROC曲線下面積為0.896，其他各證素均大于0.9，提示各證素模型診斷價值較好，根據(jù)約登指數(shù)確定各證素診斷閾值后，除血瘀證特異度為63.2%，其他各證素靈敏度和特異度均大于75%，提示量表的靈敏度較高，誤診率較低，具有較高的臨床應用價值。

3.3 診斷量表的性能考評

對量表的考評應著眼于信度與效度兩個基本特征，以評價量表的可靠性和真實性。

信度，即量表的可靠度或精確度，反映在相同條件下重復測量結果的相似程度。只有具有良好的信度，量表的數(shù)據(jù)才是合理可靠的。本研究從分半信度和內(nèi)部一致性信度分別對量表進行考察，結果顯示，分半信度和Cronbach’s α均>0.6，提示量表具有較好的信度。

效度主要評價量表的有效性和準確性，反映實際測量結果和假設之間相符程度。本量表從內(nèi)容效度、結構效度兩方面進行考察：本量表每個證素中的四診條目可以較好的翻譯AIT的特征，具有較好的內(nèi)容效度；統(tǒng)計學分析結果顯示，提取的3個特征根大于1的公因子累積貢獻度達56.545%，經(jīng)方差最大旋轉后，3個公因子涵蓋了量表內(nèi)所有8個證素，且各證素得分與總分之間存在較好的相關性，基本達到了假設的理想架構。

3.4 不足與展望

AIT證素量表的重要功能是使臨床辨證更為標準化、科學化。量表的建立及完善非一時之功，需要長期不懈的努力，本研究雖然建立了AIT證素量表, 但是仍存在一定的問題有待解決：(1)如何對AIT患者舌脈進行客觀評價，并融入證素量表，以發(fā)揮中醫(yī)四診合參的巨大優(yōu)勢；(2)如何進一步完善AIT證素量表，提高量表的靈敏度、特異度；(3)如何與甲功、甲狀腺彩超等臨床指標相結合，以推廣量表在基層醫(yī)療機構和綜合性醫(yī)院的應用；(4)本研究選取病例受時間和地域限制，有待于進一步多地區(qū)、大樣本研究。在今后的研究中希望能夠吸納現(xiàn)代研究成果，加強對量表性能的考評, 提高中醫(yī)證候評定量表的質(zhì)量, 研制出體現(xiàn)中醫(yī)特色、國際公認、經(jīng)過嚴格驗證的AIT中醫(yī)證素評定量表體系, 應用于AIT中醫(yī)證候的識別與療效評價。