張曉穎，葉珍潔，俞曉玲，吳靈潔，鄭 玲

(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室，福州 350002)

艾滋病患者因機(jī)體免疫功能缺陷，極易并發(fā)各種機(jī)會性感染，其中真菌感染是AIDS患者常見的死亡原因[1]。伏立康唑作為第2代三唑類廣譜抗真菌藥，在侵襲性真菌感染的預(yù)防與治療方面效果顯著，是治療侵襲性曲霉菌感染的一線用藥[2]。伏立康唑在體內(nèi)主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝，基于CYP2C19基因遺傳多態(tài)性、藥物相互作用及特殊的病理生理因素等，伏立康唑體內(nèi)藥動學(xué)呈非線性特征，導(dǎo)致其血藥濃度存在很大的個體內(nèi)和個體間差異[3-4]。因此，相關(guān)指南和文獻(xiàn)均明確指出需對臨床上使用伏立康唑的患者開展治療藥物監(jiān)測[5-7]。維持伏立康唑谷濃度在有效濃度范圍內(nèi)，對提高抗真菌治療效果、降低死亡率具有重要的臨床意義[8]。艾滋病合并真菌感染患者需同時進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療和抗真菌治療，伏立康唑易與抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物(尤其是依非韋倫和蛋白酶抑制劑)發(fā)生藥物相互作用[9]。因此，在臨床治療時應(yīng)密切監(jiān)測該類患者的伏立康唑和抗病毒藥的血藥濃度。但目前尚無文獻(xiàn)報道艾滋病合并真菌感染患者使用伏立康唑的治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)。鑒于此，本研究通過超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法監(jiān)測我院艾滋病合并真菌感染患者的伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，對影響伏立康唑谷濃度的相關(guān)因素及不良事件進(jìn)行分析，旨在提高伏立康唑臨床使用的有效性與安全性，為伏立康唑的個體化治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2019年7月至2021年4月我院收治的使用伏立康唑的艾滋病合并真菌感染患者，收集患者性別、年齡、體重、白蛋白(ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血清肌酐(CREA)、肌酐清除率(CCR)、聯(lián)合用藥及不良事件發(fā)生情況等臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；根據(jù)《艾滋病合并侵襲性真菌病診治專家共識》(2019年版)確診為艾滋病合并真菌感染；參照伏立康唑的藥品說明書制定給藥劑量；穩(wěn)態(tài)谷濃度采樣點(diǎn)：連續(xù)使用伏立康唑≥5 d(無負(fù)荷劑量)或≥3 d(給予負(fù)荷劑量)，再次給藥前0.5 h內(nèi)采樣。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲者；妊娠期婦女；臨床資料不完整者；采樣點(diǎn)非穩(wěn)態(tài)谷濃度點(diǎn)。本研究得到我院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號：科審2020_083_01)。

1.2 伏立康唑的治療藥物監(jiān)測

1.2.1 臨床樣本采集：患者規(guī)律使用伏立康唑治療≥5 d(無負(fù)荷劑量)或≥3 d(給予負(fù)荷劑量)后，于下一劑給藥前0.5 h內(nèi)采集靜脈血1～2 mL于EDTA-K2真空采血管中。

1.2.2 伏立康唑血藥濃度測定：我院已建立快速、準(zhǔn)確、靈敏的人血漿中伏立康唑藥物濃度的檢測方法，色譜柱為Shim-pack XR-ODS Ⅲ(2.0 mm×50 mm，1.6 μm)，流動相為乙腈和純水，定量范圍為0.125～16 μg/mL，符合臨床需求。

1.2.3 伏立康唑有效濃度范圍及劑量調(diào)整：參照我國《伏立康唑個體化用藥指南》[10]標(biāo)準(zhǔn)，推薦伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍為0.5～5.0 μg/mL。當(dāng)首次測定的伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度<0.5 μg/mL時，建議伏立康唑維持劑量加量50%；若伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度為在5.0～10.0 μg/mL范圍內(nèi)，建議伏立康唑維持劑量減量20%；若伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度>10.0 μg/mL，則建議伏立康唑停止給藥1次，之后維持劑量減量50%，見表1。

表1 伏立康唑劑量調(diào)整方案

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究共納入艾滋病合并真菌感染患者112例，共測定152次伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度。其中，男性患者95例(占84.8%)，女性患者17例(占15.2%)；年齡為21～77歲，中位年齡為47歲(33～55歲)；體重為34～76 kg，中位體重為54 kg(50～60 kg)。

2.2 伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度分布特征

112例患者初次測定的伏立康唑中位谷濃度為3.4 μg/mL(1.8～5.8 μg/mL)；其中，伏立康唑谷濃度未達(dá)到有效劑量(<0.5 μg/mL)的患者有9例(占8.0%)，超過有效劑量(>5.0 μg/mL)的患者有34例(30.4%)；對40例伏立康唑谷濃度未在治療窗內(nèi)的患者(另外3例患者停藥)調(diào)整用藥劑量并進(jìn)行二次測定，結(jié)果顯示，劑量調(diào)整后有35例患者的伏立康唑谷濃度達(dá)到治療窗，仍有5例患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度未在治療窗內(nèi)，見表2。

表2 伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度分布

2.3 伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度影響因素分析

對112例艾滋病合并真菌感染患者的年齡、性別、體重、肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP和γ-GT)、CCR及聯(lián)合用藥進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，三組伏立康唑谷濃度(<0.5、0.5～5.0和>5.0 μg/mL)患者的AST、AST/ALT及ALB水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。由于糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍、地塞米松)為肝藥酶誘導(dǎo)劑，而奧美拉唑、艾司奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為肝藥酶抑制劑，二者同時聯(lián)合應(yīng)用可能抵消彼此對伏立康唑谷濃度的影響。因此，在分析糖皮質(zhì)激素或PPI對伏立康唑谷濃度的影響時，排除同時使用上述2類藥物的患者17例，對單純合用糖皮質(zhì)激素或PPI的患者進(jìn)行聯(lián)合用藥分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用PPI(奧美拉唑、艾司奧美拉唑)與未聯(lián)合應(yīng)用PPI患者的伏立康唑谷濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，ALT/AST、ALB是影響伏立康唑谷濃度的獨(dú)立危險因素；AST/ALT水平與伏立康唑谷濃度呈正相關(guān)(R2=0.039，P<0.05)；ALB水平與伏立康唑谷濃度呈負(fù)相關(guān)(R2=0.115，P<0.05)，見表5。上述危險因素與伏立康唑谷濃度的線性回歸方程為：Y=7.730+0.45×AST/ALT-0.147×ALB；其中，Y為伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度，線性回歸方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。當(dāng)危險因素變化時，可通過該方程估算伏立康唑谷濃度，為臨床用藥提供參考。

表3 臨床指標(biāo)對伏立康唑谷濃度的影響

表4 性別和聯(lián)合用藥對伏立康唑谷濃度的影響

表5 伏立康唑谷濃度的多因素線性回歸分析

2.4 伏立康唑的不良事件發(fā)生情況

112例使用伏立康唑的患者中，共7例患者(占6.2%)發(fā)生不良事件，包括明顯幻覺3例，妄語2例，睡眠障礙1例，視覺障礙1例。7例發(fā)生不良事件的患者中，4例患者(占57.1%)的伏立康唑谷濃度>5.0 μg/mL。發(fā)生不良事件患者的伏立康唑中位谷濃度為6.6 μg/mL(3.9～6.8 μg/mL)，未發(fā)生不良事件患者的伏立康唑中位谷濃度為3.2 μg/mL(1.7～5.6 μg/mL)，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027<0.05)，見圖1。

圖1 伏立康唑谷濃度與不良事件的相關(guān)性

3 討論

3.1 伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍

本研究結(jié)果顯示，伏立康唑谷濃度初次測定中，有30.4%的患者伏立康唑谷濃度高于治療窗(0.5～5.0 μg/mL)，最高達(dá)13 μg/mL，而最低甚至低于儀器檢測的定量下限，證實(shí)了伏立康唑谷濃度存在高度變異性，與Yousefian等[11]的研究結(jié)果基本一致。根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑劑量后，伏立康唑谷濃度在治療窗內(nèi)的患者所占比例從61.6%(69/112)提高至87.5%(35/40)。因此，有必要在臨床治療中對艾滋病合并真菌感染患者加強(qiáng)伏立康唑治療藥物監(jiān)測，以提高臨床療效。

3.2 肝功能對伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響

AST和ALT是反應(yīng)肝功能的指標(biāo)。有文獻(xiàn)報道，患者AST水平顯著影響伏立康唑谷濃度，二者呈正相關(guān)(P=0.004)[12-13]。這與本研究結(jié)果一致，本研究中，伏立康唑谷濃度>0.5 μg/mL患者的AST水平明顯高于正常值(15～40 U/L)，伏立康唑谷濃度超過治療窗與未達(dá)治療窗患者AST水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且AST/ALT與伏立康唑谷濃度呈正相關(guān)(P=0.041)。艾滋病合并真菌感染患者通常因病情較重，病理生理情況復(fù)雜，聯(lián)合用藥較多(尤其是長期使用抗病毒藥)，易出現(xiàn)肝功能指標(biāo)(AST、ALT)異常或肝功能不全，導(dǎo)致肝藥酶含量、活性降低，肝臟代謝能力不足，影響藥物在體內(nèi)的清除[14-15]。因此，建議對AST或AST/ALT水平較高的艾滋病合并真菌感染患者進(jìn)行伏立康唑治療藥物監(jiān)測，以避免肝功能進(jìn)一步惡化。

3.3 ALB水平對伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響

本研究中發(fā)現(xiàn)，ALB水平與伏立康唑谷濃度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，當(dāng)ALB水平降低，伏立康唑谷濃度明顯升高。其機(jī)制可能與伏立康唑具有非線性藥動學(xué)特性有關(guān)，在特殊病理生理?xiàng)l件下，當(dāng)艾滋病患者肝臟代謝達(dá)到飽和后，低蛋白血癥引起的游離型伏立康唑濃度升高無法立即被肝臟代謝和消除，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引發(fā)不良事件[16-17]。因此，建議對ALB水平較低的艾滋病合并真菌感染患者同時監(jiān)測伏立康唑總濃度和游離濃度，并根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果制定個體化給藥方案。

3.4 聯(lián)合用藥對伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響

艾滋病患者因出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，常聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑或艾司奧美拉唑等PPI，以減少胃腸道不適。PPI和伏立康唑在體內(nèi)均經(jīng)過肝藥酶CYP2C19代謝，二者合用時，PPI不僅競爭代謝酶CYP2C19，還抑制CYP450酶的代謝活性，使伏立康唑體內(nèi)消除減慢、血藥濃度升高[18-19]。本研究結(jié)果顯示，合用PPI患者的伏立康唑中位谷濃度明顯偏高，與未合用PPI患者的伏立康唑中位谷濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，對于艾滋病合并真菌感染患者，在聯(lián)合應(yīng)用PPI期間應(yīng)積極監(jiān)測伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度。由于我院患者在使用伏立康唑治療期間規(guī)避了聯(lián)合應(yīng)用依非韋倫、利托那韋和利福平等禁忌用藥，故本研究未對上述藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥分析。

3.5 不良事件與伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度的關(guān)系

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，伏立康唑的谷濃度與臨床療效，神經(jīng)毒性、視覺障礙和肝毒性等不良事件的發(fā)生密切相關(guān)[20-22]。發(fā)生不良事件患者的伏立康唑谷濃度明顯高于未發(fā)生不良事件的患者，尤其是伏立康唑谷濃度>5.0 μg/mL與神經(jīng)系統(tǒng)不良事件之間存在顯著相關(guān)性[23-24]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生不良事件與未發(fā)生不良事件患者的伏立康唑谷濃度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往研究結(jié)果一致。7例不良事件中，有6例屬于神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，可能與伏立康唑容易透過血腦屏障，在腦脊液和腦組織中的濃度較高有關(guān)[25-26]。因此，臨床使用伏立康唑抗真菌治療時，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血藥谷濃度，適時調(diào)整劑量，保障患者用藥安全。

綜上所述，艾滋病合并真菌感染患者使用伏立康唑期間，應(yīng)考慮肝功能(AST、AST/ALT)、ALB水平以及聯(lián)合應(yīng)用PPI對伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響；在進(jìn)行伏立康唑治療藥物監(jiān)測的同時，也有必要密切監(jiān)測其他伏立康唑相關(guān)的視覺、精神異常等不良事件，以保證伏立康唑臨床使用的有效性和安全性?？紤]到CYP2C19基因多態(tài)性決定了其酶活性存在顯著的個體間差異，導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)的代謝和血藥濃度存在差異，而本研究中大部分患者并未測定肝藥酶CYP2C19基因型，因此，未來仍需進(jìn)一步研究CYP2C19基因多態(tài)性對艾滋病合并真菌感染患者伏立康唑血藥濃度的影響。