程 凱，李 娜，陳效友，穆曉攀，郭振勇#

(1.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院藥劑科，北京 101149； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，北京 101313)

1 資料與方法

資料來(lái)源于2016年12月至2021年3月某院收集的使用利奈唑胺發(fā)生ADR的耐藥結(jié)核病患者84例。采用回顧性調(diào)查分析法，使用Microsoft Excel軟件對(duì)報(bào)告中患者的性別、年齡、給藥途徑、用法與用量、累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥及血藥濃度監(jiān)測(cè)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

84例使用利奈唑胺發(fā)生ADR的患者中，男性患者38例(占45.24%)，女性患者46例(占54.76%)，女性患者所占比例高于男性患者；年齡16～91歲，平均年齡(65.6±10.7)歲，>60～80歲患者所占比例(48.81%)遠(yuǎn)高于其他年齡段，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布

2.2 ADR涉及的利奈唑胺給藥途徑、用法與用量分布

84例使用利奈唑胺發(fā)生ADR的患者中，口服給藥67例(占79.76%)；靜脈滴注17例(占20.24%)；8例患者(占9.52%)的用法與用量為600 mg，每12 h給藥1次，其中4例患者的劑量遠(yuǎn)超根據(jù)體重推薦的日劑量(20 mg/kg)；70例患者(占83.33%)的用法與用量為600 mg，1日1次，其中21例患者體重≤55 kg；6例患者(占7.14%)的用法與用量為300 mg，1日1次。

2.3 利奈唑胺致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

利奈唑胺所致ADR累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)共159例次；主要涉及血液系統(tǒng)損害、視覺(jué)損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害，共111例次(占69.81%)；臨床表現(xiàn)主要為血小板減少、視力降低及周圍神經(jīng)炎，共88例次(占55.35%)，見(jiàn)表2。

表2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.4 ADR報(bào)告中聯(lián)合用藥情況

84例使用利奈唑胺發(fā)生ADR的患者中，與利奈唑胺聯(lián)合應(yīng)用的其他抗結(jié)核藥包括：氯法齊明(65例，占77.38%)、環(huán)絲氨酸(61例，占72.62%)、莫西沙星(58例，占69.05%)、丙硫異煙胺(44例，占52.38%)、吡嗪酰胺(33例，占39.29%)、阿米卡星(25例，占29.76%)、對(duì)氨基水楊酸(21例，占25.00%)、左氧氟沙星(20例，占23.81%)、貝達(dá)喹啉(18例，占21.43%)、乙胺丁醇(13例，占15.48%)、美羅培南(7例，占8.33%)。抗結(jié)核治療的聯(lián)合用藥方案主要為左氧氟沙星(莫西沙星)+利奈唑胺(貝達(dá)喹啉)+氯法齊明+環(huán)絲氨酸+吡嗪酰胺(乙胺丁醇)；其余的替代藥物根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行相應(yīng)的替換，包括阿米卡星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸和美羅培南。

2.5 ADR報(bào)告中利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測(cè)及分布情況

84例使用利奈唑胺發(fā)生ADR的患者中，31例患者(占36.90%)進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測(cè)，血藥濃度為2.89～21.36 μg/mL，其余患者未進(jìn)行利奈唑胺谷濃度的監(jiān)測(cè)，見(jiàn)表3。31例進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者中，7例患者(占22.58%)的利奈唑胺谷濃度為2～7 μg/mL，其余24例患者(占77.42%)的利奈唑胺谷濃度>7 μg/mL；12例患者聯(lián)合使用了可能影響利奈唑胺血藥濃度的藥物，包括奧美拉唑(4例)、蘭索拉唑(3例)、氨氯地平(3例)和胺碘酮(2例)。

表3 利奈唑胺的血藥濃度分布

2.6 利奈唑胺致ADR的處理和轉(zhuǎn)歸

84例使用利奈唑胺發(fā)生ADR的患者均采取了對(duì)癥治療，其中，繼續(xù)維持當(dāng)前利奈唑胺用法與用量的患者為15例(占17.86%)，減量至600 mg、1日1次的患者為8例(占9.52%)，減量至300 mg、1日1次的患者為32例(占38.10%)，暫停用藥待ADR癥狀消失后再次用藥的患者為16例(占19.05%)，停藥的患者為13例(占15.48%)；截至2021年8月25日，未好轉(zhuǎn)的患者有15例，包括血小板計(jì)數(shù)未恢復(fù)正常6例，周圍神經(jīng)炎未緩解5例，視力未恢復(fù)3例，5-羥色胺綜合征癥狀緩解不明顯1例。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本研究中，男性與女性患者之比為1∶ 1.21，女性所占比例高于男性。原因可能是女性體內(nèi)的利奈唑胺濃度高于男性，這可能與體重差異有關(guān)?？诜┝繛?00 mg的利奈唑胺后，女性的藥物平均清除率比男性約低38%，提示女性可能更容易發(fā)生體內(nèi)藥物蓄積，導(dǎo)致ADR發(fā)生[3]。利奈唑胺所致ADR可以發(fā)生在各年齡段，本研究中，>60歲患者共49例(占58.33%)。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，老年患者(≥65歲)的利奈唑胺藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯變化，故無(wú)需調(diào)整老年患者劑量，但國(guó)外研究結(jié)果表明，老年患者(≥70歲)的利奈唑胺血漿谷濃度為年輕人(<40歲)的3倍，存在藥物暴露過(guò)量[4]?？赡芘c老年患者自身生理病理特點(diǎn)有關(guān)，老年患者多存在器官功能降低，可能影響藥物代謝；同時(shí)，常伴有多種基礎(chǔ)疾病，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)影響利奈唑胺的腸道分泌，進(jìn)而使血藥濃度升高，導(dǎo)致ADR發(fā)生率升高[5-8]。因此，使用利奈唑胺治療老年耐藥結(jié)核病患者時(shí)須謹(jǐn)慎，臨床藥師可根據(jù)患者身體狀況及血藥濃度監(jiān)測(cè)等結(jié)果推薦個(gè)體化給藥方案，以減少老年患者相關(guān)ADR的發(fā)生。

3.2 ADR與利奈唑胺給藥途徑及用法與用量的關(guān)系

本研究中，口服給藥與靜脈滴注給藥患者之比為3.94∶ 1，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道并不一致[3，7]。耐藥結(jié)核病的治療中，利奈唑胺的總用藥療程為9～24個(gè)月，遠(yuǎn)高于藥品說(shuō)明書(shū)中治療感染的療程(7～28 d)，但符合WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[9]的規(guī)定和2018年我國(guó)《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識(shí)》[10]的推薦。同時(shí)，利奈唑胺口服吸收迅速且完全，給藥600 mg后可在1～2 h達(dá)到血漿峰濃度，生物利用度接近100%，因此，推薦全療程口服給藥，這使得利奈唑胺在治療耐藥結(jié)核病中口服給藥的比例遠(yuǎn)高于靜脈滴注。

本研究中，除4例患者給藥劑量超過(guò)根據(jù)體重推薦的日劑量外，其他80例患者的給藥劑量均未超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)中利奈唑胺的推薦劑量。同時(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)中明確提出，對(duì)于肝腎功能不全的患者，利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)保持不變，不同患者均可獲得相似的利奈唑胺血藥濃度，因此，肝腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量。但有研究結(jié)果表明，肝腎功能不全患者使用利奈唑胺過(guò)程中會(huì)蓄積2個(gè)無(wú)活性的開(kāi)環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致利奈唑胺的ADR發(fā)生率升高[11-13]。此外，對(duì)于低體重(≤55 kg)或根據(jù)體重推薦日劑量≥20 mg/kg的患者，使用利奈唑胺更容易出現(xiàn)血液系統(tǒng)相關(guān)ADR[14]。

3.3 ADR涉及的器官和(或)系統(tǒng)損害

本研究中，利奈唑胺導(dǎo)致血液系統(tǒng)損害、視覺(jué)損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害的例次數(shù)排序居前3位。利奈唑胺導(dǎo)致血細(xì)胞減少、視神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變與療程、劑量相關(guān)，一般骨髓抑制可在用藥后約2周出現(xiàn)，視神經(jīng)及周圍神經(jīng)病變通常在用藥后約4周出現(xiàn)[15]。本研究中，利奈唑胺引起的血小板減少尤為顯著。國(guó)內(nèi)外關(guān)于利奈唑胺相關(guān)血小板減少發(fā)生率的報(bào)道并不一致，為2.4%～64.7%[16]。本研究中其發(fā)生率為24.53%，在上述范圍內(nèi)。目前，利奈唑胺致血小板減少的機(jī)制還未十分明確，有研究推測(cè)利奈唑胺導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)降低的病理過(guò)程與奎寧或奎尼丁類似，均與免疫介導(dǎo)相關(guān)。有研究指出，免疫相關(guān)血小板減少癥是由于藥物及其代謝產(chǎn)物刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG抗體與血小板膜上的糖蛋白Ⅰb/-Ⅸ或Ⅱb和Ⅲa的可逆結(jié)合，形成的抗原抗體免疫復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬并清除，最終導(dǎo)致血小板減少[16]。Ballesteros等[17]在患者使用利奈唑胺過(guò)程中進(jìn)行血涂片檢查，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)造血功能障礙，表明利奈唑胺可能會(huì)一定的骨髓抑制作用。利奈唑胺引起的骨髓抑制導(dǎo)致血小板減少，可能與氯霉素導(dǎo)致的造血抑制機(jī)制類似[7，18-19]。

本研究中，利奈唑胺致ADR還主要表現(xiàn)為視力降低和周圍神經(jīng)炎。一般上述2種臨床表現(xiàn)的發(fā)生時(shí)間晚于骨髓抑制，且主要與療程相關(guān)[20]。目前，利奈唑胺引起視神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機(jī)制尚不清楚，根據(jù)國(guó)際上“線粒體功能障礙”學(xué)說(shuō)[21]，其機(jī)制可能是利奈唑胺與50S核糖體上的23S rRNA結(jié)合，抑制相關(guān)細(xì)胞線粒體蛋白合成。當(dāng)細(xì)胞線粒體功能出現(xiàn)異常時(shí)，會(huì)引起視神經(jīng)和周圍神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝紊亂，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，引起視力減退和周圍神經(jīng)炎等相應(yīng)癥狀[22-24]。利奈唑胺引起的視神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀是可逆的，一旦出現(xiàn)相關(guān)ADR，應(yīng)立即停藥，同時(shí)完善眼科和神經(jīng)系統(tǒng)檢查[16]。

3.4 治療藥物監(jiān)測(cè)

利奈唑胺是一種具有中度抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗菌藥物，其血藥濃度個(gè)體差異較大，并與部分藥物存在相互作用。因此，為達(dá)到有效血藥濃度范圍，同時(shí)避免ADR發(fā)生，必須通過(guò)監(jiān)測(cè)血漿谷濃度來(lái)調(diào)整利奈唑胺的劑量[5]。利奈唑胺谷濃度的閾值目前尚無(wú)定論，但大多推薦將利奈唑胺谷濃度控制在2～7 μg/mL，既可保證療效，又能降低可能出現(xiàn)的用藥風(fēng)險(xiǎn)[25]。國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，當(dāng)利奈唑胺谷濃度>8 μg/mL時(shí)，其相關(guān)ADR發(fā)生率會(huì)明顯升高[12，26-27]。因此，臨床用藥過(guò)程中很有必要對(duì)患者進(jìn)行利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)。

3.5 利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的劑量、療程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

目前，利奈唑胺在耐藥結(jié)核病治療中的劑量和療程都沒(méi)有明確的結(jié)論[20]。臨床研究中的利奈唑胺用法與用量包括600 mg、每12 h給藥1次，600 mg、1日1次以及300 mg、1日1次。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述治療方案中，利奈唑胺日劑量>600 mg或<600 mg，耐藥結(jié)核病的治療有效性并無(wú)明顯差異，其中部分患者因發(fā)生較為嚴(yán)重的ADR，可能需要暫時(shí)或者永久不能使用利奈唑胺，但并不表示推薦利奈唑胺低劑量使用，其有效性還有待研究，同時(shí)可能導(dǎo)致耐藥風(fēng)險(xiǎn)。耐藥結(jié)核病治療時(shí)間長(zhǎng)，既要考慮治療方案的有效性，又要考慮可能發(fā)生的ADR以及患者的耐受性。根據(jù)2018年我國(guó)《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識(shí)》[10]，推薦利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的用量為：前4周600 mg，每12 h給藥1次；4～6周后減量為600 mg，1日1次；如發(fā)生嚴(yán)重的ADR，劑量可減至300 mg，1日1次，甚至停藥；推薦的總療程為9～24個(gè)月。

使用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病期間，需在用藥后1個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，此后每2周監(jiān)測(cè)1次。如發(fā)生血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白含量等進(jìn)行性降低，則減少劑量或直接停藥，并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。同時(shí)，在治療前常規(guī)進(jìn)行視力檢查是必要的，治療期間每月監(jiān)測(cè)視力變化，如果發(fā)生視力減退，應(yīng)減少劑量或停用[11]。利奈唑胺抗結(jié)核治療>28 d很可能會(huì)發(fā)生周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，用藥期間應(yīng)需密切關(guān)注，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療；同時(shí)，可以補(bǔ)充維生素B6用于預(yù)防利奈唑胺引起的雙側(cè)肢體麻木、感覺(jué)異常等周圍神經(jīng)癥狀[15]。

綜上所述，利奈唑胺作為治療耐藥結(jié)核病的關(guān)鍵藥物之一，可顯著提高痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收有效率，但長(zhǎng)療程使用容易引起血液系統(tǒng)、視覺(jué)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害等。因此，臨床在使用利奈唑胺抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥安全及血藥濃度監(jiān)測(cè)，積極開(kāi)展精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)，以減少ADR的發(fā)生。